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Desenvolvimento de Fármacos – Avanços e Perspectivas

A descoberta e o desenvolvimento de fármacos é um processo multidisciplinar de elevada complexidade e envolve alto custo e longo prazo para execução. Além disso, novos paradigmas provenientes do avanço tecnológico freqüentemente afetam e influenciam de modo decisivo este processo.(1, 2) Considerando-se as diversas etapas envolvidas nas fases pré-clínica e clínica são necessários de 10 a 15 anos, prevalecendo uma taxa de insucesso normalmente superior a 95% e investimentos em torno de US$ 1,8 bilhões, segundo alguns estudos.(3-6).

Embora valores semelhantes apareçam em diversos estudos, há uma forte crítica da comunidade científica, uma vez que estes estudos não consideram a significativa contribuição da pesquisa na academia e em institutos de pesquisa, que contam com financiamento governamental.(7, 8) Independente da exatidão dos investimentos nas diversas etapas envolvidas, um consenso bem estabelecido é de que as melhorias em produtividade nos estágios iniciais de pesquisa podem resultar na economia de até US$ 9,9 milhões e contribuir de forma significativa na redução do tempo de descoberta.(9) Para isto, diversas estratégias são utilizadas, ressaltando-se as metodologias computacionais de Quimioinformática e Bioinformática. Além disso, a integração destas metodologias com as técnicas analíticas avançadas como espectrometria de massas, calorimetria de titulação isotérmica, ressonância magnética nuclear, ressonância plasmônica de superfície, cristalografia de raios-X aceleram o processo de identificação de candidatos ao processo pré-clínico e clínico de investigação.(10)

Do ponto de vista da síntese química, diversas metodologias sintéticas têm contribuído grandemente para acelerar a identificação e descoberta de novos ligantes bioativos e/ou otimizar suas propriedades. Dentre estas metodologias, desempenham particular importância aquelas relacionadas à síntese combinatorial, muitas vezes utilizando conceitos em click chemistry, para rápida e eficiente obtenção de compostos com alto rendimento.(11) Por sua vez, a síntese orientada pela diversidade (diversity-oriented synthesis), de modo especial, possibilita a obtenção de bibliotecas diversificadas de pequenas moléculas. Esta abordagem proporciona busca por novos e promissores esqueletos estruturais, e contribui de forma sginificativa para a identificação de novos compostos bioativos, contribuindo para a inovação farmacoterapêutica.(12) Combinando-se estas abordagens com os ensaios automatizados em larga escala dos compostos obtidos, pode-se favorecer a avaliação de extensos conjuntos de estruturas químicas, permitindo a rápida identificação de novos candidatos para estudos posteriores. Além disso, aplicação de tecnologias sem a utilização de marcadores (label-free technologies) para a avaliação dos compostos, frente a um alvo molecular definido, tem proporcionado grandes avanços na processo de planejamento e desenvolvimento de fármacos. Embora tipo de metodologia de análise ainda apresente alto custo, por outro lado pode favorecer a obtenção de dados altamente confiáveis e a seleção inequívoca de ligantes mais promissores para a posterior otimização estrutural.(13)

Embora o desenvolvimento de fármacos, na grande maioria das situações, envolva a identificação inicial de ligantes, um aspecto de particular relevância que tem apresentado excelentes resultados nos últimos anos é o reposicionamento de fármacos.(14) Além disso, com a grande vantagem de gerenciamento de extensas bases de dados biológicos através de programas computacionais avançados, torna-se possível acelerar estudos visando identificar novas e possíveis aplicações para fármacos aprovados pelas agências de regulação. Isto representa uma particular vantagem em termos de inovação na farmacoterapia de doenças raras e/ou negligenciadas. (15)

1. McInnes C. 2007. Current Opinion in Chemical Biology 11: 494-502
2. Zoete V, Grosdidier A, Michielin O. 2009. Journal of Cellular and Molecular Medicine 13: 238-48
3. Collins FS. 2011. Science Translational Medicine 3: 90cm17
4. Manly CJ, Chandrasekhar J, Ochterski JW, Hammer JD, Warfield BB. 2008. Drug Discovery Today 13: 99-109
5. Malik NN. 2008. Drug Discovery Today 13: 909-12
6. Knutsen LJS. 2011. Drug Discovery Today 16: 476-84
7. Silber BM. 2010. Science Translational Medicine 2: 30cm16
8. Stevens AJ, Jensen JJ, Wyller K, Kilgore PC, Chatterjee S, Rohrbaugh ML. 2011. New England Journal of Medicine 364: 535-41
9. Waller CL, Shah A, Nolte M. 2007. Drug Discovery Today 12: 634-9
10. Vuignier K, Schappler J, Veuthey J-L, Carrupt P-A, Martel S. 2010. Analytical and Bioanalytical Chemistry 398: 53-66
11. Hein C, Liu X-M, Wang D. 2008. Pharmaceutical Research 25: 2216-30
12. Galloway WRJD, Isidro-Llobet A, Spring DR. 2010. Nat Commun 1: 80
13. Kemp MM, Weïwer M, Koehler AN. 2012. Bioorganic & Medicinal Chemistry 20: 1979-89
14. Ashburn TT, Thor KB. 2004. Nat Rev Drug Discov 3: 673-83
15. Ekins S, Williams AJ, Krasowski MD, Freundlich JS. 2011. Drug Discovery Today 16: 298-310

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