Exigências no registro de medicamentos inovadores

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Para o farmacêutico que atua no setor de assuntos regulatórios é de extrema importância conhecer sobre registro de medicamentos inovadores. Para isso, ele precisa estar preparado e capacitado. O mercado tem necessidade de novas moléculas para o tratamento de doenças que, atualmente, ainda não possuem opção terapêutica. Por isso, o conhecimento da rotina de registro de medicamentos inovadores possui um imenso apelo na saúde pública.

De acordo com a professora do ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico, Luciana Colli, há alguns pontos importantes a serem destacados no registro de medicamentos inovadores, principalmente com relação ao processo de pesquisa e desenvolvimento da empresa, sua estrutura e como a documentação pertinente será elaborada.

“O farmacêutico, em sua rotina de assuntos regulatórios, vai receber documentos e informações de diversos setores da empresa, então, além da capacitade técnica de avaliar esses documentos, ele vai precisar ter competência gerencial. Somado a isso, obedecer aos prazos é vital em assuntos regulatórios”, ressalta a professora.

Para facilitar o entendimento, vale citar algumas definições:

Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.

Medicamento referência: produto inovador, registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro.

Medicamento novo: medicamento Insumo Farmacêutico Ativo não registrado no País. Seus novos sais, isômeros ou mistura de isômeros, ésteres, éteres, complexos ou demais derivados igualmente não registrados.

Insumo farmacêutico ativo (IFA): qualquer substância introduzida na formulação de uma forma farmacêutica que, quando administrada em um paciente, atua como ingrediente ativo. Tais substâncias podem exercer atividade farmacológica ou outro efeito direto no diagnóstico, cura, tratamento ou prevenção de uma doença, podendo ainda afetar a estrutura e funcionamento do organismo humano.

Inovação radical: desenvolvimento de nova molécula não registrada no País.

Inovação incremental: desenvolvimento de melhorias em relação a um medicamento já registrado.

Como é possível desenvolver um medicamento inovador? Segundo Luciana, existem algumas formas, como ao acaso, me too ou ainda screening molecular.

“No caso de descobertas ao acaso, não temos como saber quando será a próxima. Se fosse o único método, certamente não teríamos o arsenal terapêutico hoje disponível”, afirma a professora.

Um dos exemplos mais emblemáticos foi a penicilina. Alexander Fleming descobriu a penicilina ao acaso, em 1928, e com a contribuição dos farmacêuticos Howard Florey e Ernst Chain transformou a descoberta em um medicamento. Os três ganharam, na época, o Prêmio Nobel de Medicina. A motivação de Fleming seguiu um caminho:

  • Ele foi oficial médico na I Guerra Mundial;
  • Voltou da guerra com um sonho: aliviar a dor dos soldados feridos;
  • Em 1928 se dedicou em estudar a bactéria Staphylococcus aureus;
  • Estudou por muitos meses, tirou férias e, então, deixou várias culturas de bactérias. Ao retornar percebeu que uma cultura de bactérias não cresceu, devido à presença de um fungo, o Penicilium.

Outro medicamento descoberto ao acaso foi o Viagra, com o trabalho dos pesquisadores da Pfizer, Nicholas Terrett e Ellis. A síntese do citrato de sildenafila, em 1994, foi possível em conjunto com mais três pesquisadores, Robert Furchgott, Louis Ignarro e Ferid Murad, que ganharam o Nobel de Medicina por esclarecerem o mecanismo da ereção e a participação do óxido nítrico. A descoberta era o que faltava para comprovar e esclarecer o mecanismo de ação do citrato de sildenafila e sua eficácia.

Me too (eu também) ou screening molecular

O farmacêutico britânico (1924-2010), James Black, descobriu o propranolol. Em seu processo de descoberta, ele sintetizou a molécula do propranolol, utilizando como modelo a molécula da adrenalina. Com isso, descobriu o protótipo dos beta bloqueadores. “A área da farmácia que está envolvida no processo de descoberta de novos fármacos é a química medicinal ou química farmacêutica”, lembra Luciana.

A química medicinal é a disciplina que estuda os aspectos relacionados à descoberta ou invenção dos fármacos, os aspectos moleculares envolvidos em seu mecanismo de ação e aqueles que governam a absorção, distribuição, metabolismo, eliminação e toxicidade (ADME/T), incluindo a compreensão da relação entre a estrutura química e a atividade terapêutica (REA=SAR).

Os processos que englobam a pesquisa de novos fármacos obedecem a etapas sequenciais, que vão desde a concepção de um protótipo da molécula até a patente e posterior regularização sanitária do medicamento (figura 1).

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Figura 1: processo de desenvolvimento e regularização de novos medicamentos, etapas de pesquisa de um novo fármaco. Adaptado de BARREIRO, 2015.

De acordo com Luciana, dentre as etapas para lançar um novo medicamento, pode-se destacar a fase clínica, que possui importância primordial no processo de registro de um medicamento inovador, pois os ensaios realizados na fase clínica vão apontar para a segurança e eficácia do candidato a medicamento (figura 2).

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Figura 2: fases da pesquisa clínica, que é dividida em fase I, II, III e IV. Adaptado de BARREIRO, 2015.

Cada etapa possui suas particularidades, e são marcadas por procedimentos específicos.

Fase I: corresponde ao primeiro estudo em seres humanos, realizado em pequenos grupos de pessoas voluntárias, em geral sadias. Essas pesquisas se propõem a estabelecer uma avaliação preliminar de segurança, do perfil farmacocinético e, quando possível, de um perfil farmacodinâmico do fármaco.

Fase II: (Estudo terapêutico piloto) objetiva demonstrar a atividade e estabelecer a segurança em curto prazo do princípio ativo em pacientes e obter as relações dose-resposta.

Fase III: (Estudo terapêutico ampliado) realização de estudos em grandes e variados grupos de pacientes, com o objetivo de determinar o resultado do risco/benefício, em curto e longo prazos, dos medicamentos e o seu valor terapêutico. Ainda são observados, nessa fase, o tipo e o perfil das reações adversas mais frequentes, as interações clinicamente relevantes e os principais fatores que interferem no efeito farmacológico ligados aos indivíduos, como idade, gênero etc.

Fase IV: realização de pesquisas após a comercialização do produto.

“Um cuidado importante no processo de desenvolvimento de um novo medicamento é proteger a invenção de um determinado pesquisador ou empresa, pois o direito de exclusividade da invenção somente estará assegurado se houver a solicitação de patente, que deve ocorrer no início da pesquisa”, ressalta Luciana.

A patente

A patente é um título de propriedade temporária, outorgada pelo Estado aos seus inventores. É um direito de exclusividade, ou seja, seus detentores têm possibilidade de excluir terceiros no mercado que, sem o seu consentimento, ficam impedidos de produzir, vender ou importar o produto protegido no País. 

As patentes podem valer de 15 a 20 anos, dependendo se são de utilidade ou modelo de invenção. Na indústria farmacêutica, geralmente, a patente é concedida por modelo de invenção.

É patenteável como modelo de utilidade o objeto de uso prático, ou parte deste, suscetível de aplicação industrial, que apresente nova forma ou disposição, envolvendo ato inventivo, que resulte em melhoria funcional no seu uso ou em sua fabricação.

“A patente é concedida para a invenção que atenda aos requisitos de novidade, atividade inventiva e aplicação industrial. Trata-se de uma invenção completamente nova”, lembra Luciana.

Como se desenvolveu o processo de patentes no Brasil

  • Até 1996, o Brasil não concedia patente;
  • Com o Acordo sobre Aspectos Ligados ao Comércio da Propriedade Intelectual (TRIPS, sigla em Inglês), da Organização Mundial do Comércio (OMC), junto com mais 156 países, o Brasil alterou a sua legislação e passou a reconhecer patentes para processos e produtos químicos, farmacêuticos e alimentícios;
  • Com a assinatura do acordo, o Brasil prejudicou a sua indústria farmoquímica e perdeu a oportunidade de fabricar inúmeros genéricos.

Segundo Luciana, um aspecto importante é que um medicamento inovador normalmente será considerado o de referência, posteriormente, na produção de genéricos. Ter uma marca é trivial para o desenvolvimento de marketing do produto, garantindo, assim, a sua identidade junto ao mercado. Por isso, além do pedido de patente, o fabricante deverá solicitar o registro da marca junto ao Instituto Nacional de Propriedade Industrial (INPI).

A professora ressalta que marca é um sinal aplicado a produtos ou serviços, cujas funções principais são identificar a origem deles e distingui-los de outros idênticos, semelhantes ou afins de origem diversa. Assim, após o registro da marca apenas a empresa detentora poderá utilizar o nome e o sinal gráfico que vai identificar o seu produto.

“Nessa fase a empresa fabricante terá condições técnicas e documentais de solicitar o registro sanitário do medicamento, pois, de acordo com a Lei 6360, de 23 de setembro de 1976, que dispõe sobre a Vigilância Sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos. Somente após a publicação do registro em Diário Oficial da União é que o medicamento poderá ser comercializado em todo o território nacional”, explica Luciana.

Processo de registro de um novo fármaco

A legislação que regulamenta no Brasil o registro de medicamentos na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) é a RDC 200, de 29 de janeiro de 2018. O processo de registro é composto de documentos administrativos e técnicos, que compõem o dossiê de registro sanitário.

Os documentos administrativos são:

- Formulários de petição, FP1 e FP2, devidamente preenchidos e assinados;

- Comprovante de pagamento da Taxa de Fiscalização de Vigilância Sanitária;

- Guia de Recolhimento da União-GRU, ou isenção, quando for o caso;

- Modelo de texto de bula;

- Layout das embalagens, primária e secundária, de cada apresentação do medicamento, referente a cada local de fabricação;

- Cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF), válido, emitido pela Anvisa, para a linha de produção na qual o medicamento, objeto de registro, será fabricado, ou ainda, cópia do protocolo de solicitação de inspeção para fins de emissão do certificado de BPFC.

Já a documentação técnica é composta de dados sobre o insumo farmacêutico ativo (IFA), formulação, processo de produção do produto, controle de qualidade da matéria-prima, bula e seu texto, rotulagem, relatório de segurança e eficácia e plano de farmacovigilância.

Em termos do IFA, é necessário informar:

- nomenclatura: Denominação Comum Brasileira (DCB);

- estrutura: fórmula estrutural;

- propriedades físico-químicas;

- nome e dados do fabricante do IFA com o respectivo endereço;

- descrição do processo de síntese;

- elucidação da estrutura e outras características e impurezas;

- controle de qualidade: especificações; e

- estabilidade: um resumo sobre os tipos de estudos conduzidos e os resultados.

“Quanto à formulação, precisamos destacar detalhadamente: resumo sobre o desenvolvimento da formulação; informações sobre a compatibilidade do IFA com a formulação e seus componentes; documentos com os detalhes de fabricação, caracterização e controles com referência bibliográfica para suportar os dados de segurança para excipientes usados pela primeira vez em um medicamento ou em uma nova via de administração; dados e discussão sobre a avaliação de eficácia do sistema conservante; e justificativa, no caso de excesso de ativo”, relaciona Luciana.

As informações exigidas sobre a produção do produto terminado são:

- dossiê de produção referente a um lote;

- nome e responsabilidade de cada fabricante, incluindo terceirizados;

- fluxograma com as etapas do processo de fabricação;

- informação sobre tamanhos de lotes do produto terminado;

- lista dos equipamentos envolvidos na produção;

- controle das etapas críticas com a informação sobre os testes e critérios de aceitação; e

- relatório sumário da validação do processo de fabricação.

Informações exigidas

O processo de controle de qualidade das matérias-primas deve informar as especificações, métodos analíticos e laudo analítico para os excipientes, acompanhado de referência bibliográfica, feitos pelo fabricante do medicamento. Além disso, deve fornecer informações adicionais para os excipientes de origem animal de acordo com a legislação específica vigente sobre controle da Encefalopatia Espongiforme Transmissível e prover especificações, métodos analíticos e laudo analítico para o insumo farmacêutico ativo, acompanhados de referência bibliográfica, realizados pelo fabricante do medicamento.

Bula

A bula exige a consulta de legislação complementar, sendo necessário observar o texto da Resolução RDC 47/09 e RDC 58/14; Resolução RDC 137/03: frases para classes terapêuticas ou substâncias com algum tipo de restrição.

Os itens obrigatórios para a bula do paciente e do profissional de saúde são:

- nome comercial ou marca;

- Denominação Comum Brasileira (DCB);

- apresentações comercializadas, citando forma farmacêutica e concentração;

- quantidade total de peso, volume líquido ou unidades farmacotécnicas, quantidade total de dosadores, quando aplicável;

- via de administração;

- USO ADULTO ACIMA DE...  e/ou USO PEDIATRICO ACIMA DE ....Composição ativo e excipientes usando a DCB;

- produtos líquidos e em gotas: equivalência de gotas para cada mililitro (gotas/mL) e massa por gota (mg/mL);

- número de registro com nove dígitos, farmacêutico responsável e número de inscrição no CRF, razão social e endereço do detentor do registro no Brasil e CNPJ do detentor do registro.

Para os medicamentos fabricados ou embalados por empresas diferentes da detentora do registro, deve-se informar a razão social da empresa fabricante e local de fabricação do produto, citando a cidade e o estado, precedido pelas expressões, conforme o caso: "Fabricado por:" e "Embalado por:".

Para os produtos importados, é preciso discriminar o local de fabricação do medicamento, citando a cidade, o estado e país, e incluir as seguintes expressões, conforme o caso: "Importado por:"; "Fabricado por:"; "Embalado por:".

Para os produtos importados, é preciso discriminar o local de fabricação do medicamento, citando a cidade, o estado e país, e incluir as seguintes expressões, conforme o caso: "Importado por:"; "Fabricado por:"; "Embalado por:".

Rotulagem

Ao desenvolver as embalagens é importante considerar o escrito nas seguintes legislações:

- RDC 71/09 – Embalagens p/ medicamentos;

- RDC 60/09 – Amostra-grátis;

- RDC 137/03 – Frases de advertência;

- Portaria 344/98 e suas atualizações – Produtos Controlados; e

- Layout.

“Quanto ao relatório de segurança e eficácia do canditado a medicamento é necessário considerar os ensaios não clínicos e clínicos das fases I, II e III, com análise crítica da avaliação farmacológica, farmacocinética e toxicológica do fármaco, justificando a estratégia adotada nos estudos submetidos”, lembra Luciana.

É de grande importância avaliar os efeitos farmacodinâmicos, o mecanismo de ação do medicamento, seus efeitos colaterais, a farmacocinética, toxicocinética e metabolismo. Os efeitos tóxicos observados precisam de avaliação quanto aos sinais de toxicidade, causas de óbito, achados patológicos, atividade genotóxica, briofetal, potencial carcinogênico, fertilidade e desenvolvimento embriofetal, uso na gestação, lactação e tolerância.

O relatório de ensaios clínicos é um compilado de dados e informações oriundas dos estudos clínicos realizados com o medicamento a ser registrado.

Deve ter o racional de desenvolvimento do produto com:

- Identificação da classe farmacológica;

- Descrição da condição clínica/fisiopatológica;

- Dados biofarmacêuticos, com foco em biodisponibilidade;

- Farmacologia clínica; e

- Farmacocinética comparativa.

Dados de eficácia

Deve ser apresentada uma análise crítica dos dados clínicos pertinentes ao medicamento na população pretendida, considerando-se todos os dados relevantes, positivos ou negativos.

A análise da eficácia deve contemplar:

- Características relevantes das populações, com informações sobre dados demográficos, estágios da doença;

- Populações de pacientes excluídas do estudo;

- Participação de crianças e idosos;

- Diferenças entre a população estudada e a que vai receber o medicamento após a comercialização; e

- Implicações do desenho do estudo, incluindo seleção dos pacientes, duração dos estudos e desfechos.

Os dados de segurança que precisam ser averiguados são os efeitos adversos, toxicologia animal, população e eventos adversos comuns e não graves.

Plano de farmacovigilância

Dentre os documentos técnicos que serão remetidos à Agência, o plano de farmacovigilância possui grande importância por compor uma rotina de recebimento e tratamento de queixas do produto. Essa etapa - a de farmacovigilância ou de pós-registro - evidencia o desempenho do produto na população em geral, e o uso entre tabagista, etilistas e doentes crônicos. Como documentos que precisam ser apresentados, há os planos de farmacovigilância e de minimização de risco.

Principais ocorrências em um medicamento

Reação adversa ao medicamento (RAM): qualquer efeito prejudicial ou indesejável, que se apresente, após a administração de doses normalmente utilizadas no humano para a profilaxia, diagnóstico ou tratamento de uma enfermidade.

Evento Adverso: qualquer ocorrência médica não desejável, que pode estar presente durante um tratamento com um produto farmacêutico, sem necessariamente possuir uma relação causal com tratamento.

Queixa Técnica: notificação feita pelo profissional de saúde, quando observado um afastamento dos parâmetros de qualidade, exigido para a comercialização ou aprovação no processo de registro de um produto farmacêutico.

“O Plano de farmacovigilância, a concepção e estrutura do setor de farmacovigilância estão descritos na RDC 04/2009. O principal documento do sistema de farmacovigilância é o documento descritivo do serviço de farmacovigilância (DDSF), que deve descrever: o processo de coleta, processamento (entrada e gerenciamento de dados), controle de qualidade, codificação, classificação, revisão médica e notificação para Autoridades Sanitárias; processo de captura de notificações de diversas fontes; procedimento de acompanhamento de notificações sem desfecho concluído; e processo de detecção de duplicação de notificações”, explica a professora.

Os documentos que precisam estar estruturados já no processo de registro devem estar baseados no Processo de Produção de Relatórios Periódicos de Farmacovigilância, descrevendo as atividades de farmacovigilância, incluindo:

- detecção de sinal e sua revisão;

- avaliação benefício-risco;

- interação entre questões de segurança e desvios da qualidade;

- processo de resposta às exigências das autoridades sanitárias;

- gerenciamento de restrições urgentes por questões de segurança;

- processo de lançamento no mercado de novos produtos e suas questões de segurança, por exemplo, execução do Plano de Farmacovigilância e Plano de Minimização de Risco;

- gerenciamento e uso de banco de dados e outros sistemas eletrônicos;

- procedimentos de auto inspeção (auditorias) de seus sistemas de farmacovigilância;

- treinamento; e

- arquivamento.

Tags: profissão farmacêutica, carreira farmacêutica, Indústria Farmacêutica

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