9 particularidades da pesquisa clínica em oncologia que o farmacêutico precisa saber

9 particularidades da pesquisa clínica em oncologia que o farmacêutico precisa saber

Propiciar melhorias à saúde de pessoas acometidas por doenças é sempre uma constante na rotina dos profissionais da área, especialmente os farmacêuticos, que têm conquistado, cada vez mais, destaque, e têm se tornado peça fundamental em muitos tratamentos, em especial na oncologia. O universo que permeia pacientes com câncer – e seus familiares e amigos - é sofrido, desde o diagnóstico da doença, passando pelas terapias agressivas e, principalmente, pelo medo da morte.

Atualmente, o farmacêutico desempenha inúmeras funções dentro da oncologia. Sua inserção ocorre desde a indústria - com a pesquisa e fabricação dos medicamentos -, passando pela seleção, compra, manipulação e acompanhamento farmacoterapêutico do paciente.

Antes de se disponibilizar qualquer medicamento no mercado, pesquisas iniciais são realizadas em células e modelos animais, em ambiente laboratorial, para testar compostos. Até aqui, ainda não se tem, efetivamente, um medicamento. Os testes que indicam potencial promissor durante as pesquisas, então, seguem para a avaliação em humanos, quando se poderá testar sua segurança e eficácia, de fato.

Atuação do farmacêutico

A pesquisa clínica – que também pode ser chamada de estudo, ensaio, investigação clínica - interliga o laboratório e o paciente. De acordo com o professor do ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico e coordenador de pesquisa clínica do Instituto do Câncer do Ceará (ICC), Nelson Belarmino, o farmacêutico, como membro da equipe de pesquisa clínica, pode desenvolver atividades relacionadas ao produto investigacional (droga teste), como armazenamento, dispensação e controle desses produtos, assim como a logística para um recebimento e acondicionamento com qualidade.

“Outra responsabilidade do farmacêutico nos estudos clínicos é de coordená-los, sendo o responsável pela parte burocrática (regulatória, logística de atendimento de pacientes, treinamento da equipe, acompanhamento de vistas de monitorias, comunicação com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP), reporte de eventos adversos sérios ao patrocinador etc.), sem se esquecer da atividade clínica que ele pode desenvolver, acompanhando pacientes durante as consultas e durante os seguimentos, sempre reportando as informações clínicas ao patrocinador, por meio do preenchimento das fichas clínicas”, fala ele.

O farmacêutico, em seu conjunto de ações com foco multidisciplinar, trabalha envolvido com outros profissionais da saúde para resolver e, frequentemente, evitar problemas na farmacoterapia. Para isso, deve manter-se atualizado sobre a farmacoterapêutica, a prática farmacêutica e as ferramentas que podem ser utilizadas para o acesso à informação.

O especialista em farmácia oncológica e também professor do ICTQ, Leonardo Daniel Mendes, ressalta que o farmacêutico inserido na pesquisa clínica deve ser muito comprometido com todas as etapas e ter a dimensão que seus atos são fundamentais para o bom êxito da pesquisa.

“O profissional farmacêutico em pesquisa clínica lida com resoluções e leis, com condução de dados, com farmacocinética e farmacodinâmica, com reações adversas e tudo o que envolve o potencial farmacológico. O farmacêutico é o profissional chave na pesquisa clínica, pois é o que tem mais conhecimento em processos farmacológicos”, explica Mendes.

Etapas da pesquisa clínica

Durante todo o processo de investigação, que pode durar mais de cinco anos, a maioria dos compostos acaba sendo rejeitada. Em oncologia, estima-se que mais de 70% das moléculas ‘promissoras’ falham e não se tornam remédios. Mesmo assim, muitas informações úteis podem ser colhidas destas ‘quase medicações’, que auxiliarão o desenvolvimento de futuras e melhores moléculas. Mendes detalha que os estudos clínicos se dividem em fases I, II, III e IV.

- Fase I - geralmente, tende a conhecer a segurança e a tolerabilidade do possível fármaco, além da farmacocinética e a farmacovigilância. Na grande maioria das vezes é conduzido por seres humanos saudáveis e em um número não muito extenso.

- Fase II - também envolve um número não tão grande de participantes, porém, trata-se de indivíduos com a doença em estudo. Avalia-se, nessa fase, a eficácia e a segurança do possível fármaco. Esses estudos de fase II confirmam se o projeto de fármaco tem atividade terapêutica e qual a faixa de dose para seguir para a fase III.

- Fase III - envolve a participação de inúmeras pessoas, e é essencial para a aprovação do novo fármaco. Nessa fase, compara-se o efeito obtido pela administração de um medicamento padrão para a doença ou o placebo.

- Fase IV - acontece após a aprovação da autorização de introdução no mercado e relacionados com a indicação terapêutica aprovada.

“Na fase III, o novo medicamento é comparado com o tratamento padrão existente e já comercializado. Para essa etapa, o número mínimo de participantes é de, aproximadamente, 800 pacientes. Esses estudos, normalmente, são internacionais e multicêntricos e são divididos em grupos: o grupo controle e grupo investigacional – aquele que recebe a nova droga em investigação. Essa é a fase de estabelecimento do perfil terapêutico, como indicações, dose e via de administração, contraindicações, efeitos colaterais, medidas de precaução e demonstração de vantagem terapêutica, ou seja, é a formação da bula do medicamento”, descreve Belarmino.

A fase IV envolve um período maior de estudo, podendo ser muito útil para conhecer mais informações sobre o fármaco. Segundo Belarmino, essa é a fase em que os estudos são realizados para se confirmar que os resultados obtidos na etapa anterior são aplicáveis em uma grande parte da população com a doença, e se dá após a aprovação do medicamento, quando ele já é comercializado.

São conhecidos também como estudos de vigilância pós-comercialização, para estabelecer o valor terapêutico, o surgimento de novas reações adversas em longo prazo ou a confirmação das reações já conhecidas e as estratégias de tratamento.

“Os ensaios clínicos também podem ser multicêntricos, ou seja, em mais de um centro de pesquisa. O multicêntrico multinacional ocorre em mais de um local e em países diferentes. O ensaio também pode ser aberto, em que o profissional e o paciente sabem o que está sendo tomado; ensaio clínico em ocultação simples, em que somente o doente não sabe o que está tomando; e duplo cego, onde nem o doente e nem o profissional sabe o que está sendo administrado. Também há estudos clínicos comparativos, em que o medicamento é comparado com referência ou placebo”, reitera Mendes.

Aspectos éticos da experimentação humana

“A Associação Médica Mundial desenvolveu, em 1964, a Declaração de Helsinque, como uma declaração de princípios éticos para fornecer orientações aos médicos e outros participantes em pesquisas clínicas envolvendo seres humanos. Os estudos clínicos envolvendo seres humanos são guiados por princípios que garantem sua condução de forma ética. Os quatro princípios gerais são: não causar danos, ter respeito pelo paciente, prezar pelo bem-estar do paciente e justiça”, fala Belarmino.

Segundo o Instituto Nacional de Câncer (Inca), o desenvolvimento de protocolos de pesquisa com seres humanos é uma fase avançada da investigação científica, fundamental para a geração de conhecimento e para a proposição de novas abordagens terapêuticas. Em oncologia, essas pesquisas são responsáveis pela avaliação e definição de tratamentos inovadores e pelo acesso de muitos pacientes a técnicas ainda não disponíveis no Brasil em escala assistencial – o que muitas vezes é decisivo para garantir maior sobrevida e melhor qualidade de vida aos portadores da doença.

Para serem éticos, responsáveis e favoráveis à saúde humana, esses estudos são acompanhados pelos Comitês de Ética em Pesquisa das instituições onde são desenvolvidos e pela Comissão de Ética em Pesquisa do Conselho Nacional de Saúde (Conep/CNS).

Para participar de um ensaio clínico, o paciente deve atender aos pré-requisitos do estudo, que podem incluir tipo de tumor, estágio de desenvolvimento da doença, gênero, idade e história epidemiológica, entre outros.

“Para realizar atividade de experimento envolvendo seres humanos, é necessário um projeto bem elaborado e que tenha a aprovação das agências regulatórias, principalmente quando envolve teste de drogas, sendo os principais envolvidos para o controle ético a Conep/CNS, sendo independente de influências corporativas e institucionais, assim como os CEPs, esses regulados pela própria Conep, sendo vários no País. Logo, para o início de um estudo clínico, precisamos ter aprovação desses órgãos”, atesta Belarmino.

De acordo com Belarmino, outras diretrizes a serem seguidas são as Boas Práticas Clínicas, que incluem regras semelhantes que ditam como os estudos clínicos devem ser realizados.

Essas regras são responsáveis por definir funções e responsabilidades dos patrocinadores de estudos clínicos, dos investigadores de pesquisas clínicas e de pessoas envolvidas no estudo. Nesse contexto, inclui-se também a proteção dos direitos de participantes dos estudos clínicos, garantindo a sua segurança.

Para confirmar a adequação de seu perfil ao protocolo de pesquisa, o paciente participa de consultas médicas e entrevistas, e é submetido a alguns exames. Em caso positivo, o pesquisador é responsável por informar e esclarecer ao paciente sobre todos os aspectos positivos e negativos que envolvem a iniciativa, incluindo riscos e benefícios.

“A pesquisa com seres humanos deve sempre garantir que os participantes do estudo sejam tratados com dignidade, respeitando sua autonomia e que seja defendido em sua vulnerabilidade. Além disso, deve-se sempre prezar por benefícios ao participante e a redução de riscos e danos. O estudo também precisa garantir que os danos previsíveis serão evitados e ter o critério de justiça e equidade, garantindo assim que todos serão tratados de forma igualitária”, diz Mendes.

Boas Práticas Clínicas

As Boas Práticas Clínicas, do inglês Good Clinical Practices (GCPs), “são determinadas de acordo com o padrão internacional de qualidade ética e científica, que determina que deve ser monitorado o desenho, a condução, o desempenho, a monitorização, auditoria, registro, análise e relatório dos estudos clínicos. Sendo assim, é assegurada a credibilidade e a precisão dos dados coletados, bem como a proteção dos direitos, integridade e confidencialidade dos indivíduos participantes do estudo”, relata Mendes. 

Entre essas boas práticas, Belarmino cita que os ensaios clínicos devem ser conduzidos apenas se os benefícios antecipados para o indivíduo sujeito da pesquisa e para a sociedade ultrapassarem claramente os riscos envolvidos.

Embora o benefício dos resultados do ensaio clínico para a ciência e a sociedade sejam importantes e devam ser ponderados, as considerações mais importantes são as relativas aos direitos, segurança e bem-estar dos sujeitos de pesquisa; um ensaio clínico deve ser conduzido em consonância com o protocolo que recebeu aprovação/opinião favorável anteriormente por parte da Comissão de Revisão Institucional (CRI)/Comitê Independente de Ética (CEI).

9 particularidades a serem consideradas pelos farmacêuticos:

  1. A aprovação de ensaios clínicos depende de informações não-clínicas adequadas e, quando aplicável, de informações clínicas dos produtos em investigação;
  2. Os ensaios clínicos devem ser cientificamente sólidos e descritos protocolos claros e detalhados;
  3. Deve-se obter o consentimento informado livremente por cada sujeito antes da participação nos ensaios clínicos;
  4. Médicos qualificados (ou, se apropriado, dentistas qualificados) devem ser responsáveis pelo atendimento médico dos sujeitos da pesquisa, bem como para qualquer decisão médica tomada em seu nome;
  5. Esses profissionais devem ser qualificados adequadamente por meio de educação, treinamento e experiência para desempenhar suas tarefas relativas ao ensaio clínico e aos sujeitos da pesquisa;
  6. O registro, o manuseio e o armazenamento de todas as informações do ensaio clínico devem ser apropriados para permitir o relato, a interpretação e a verificação precisos do ensaio;
  7. O sigilo dos registros que poderiam identificar os sujeitos deve ser protegido, respeitando as regras de privacidade, em consonância com as exigências regulatórias aplicáveis;
  8. - Os produtos em investigação devem ser manufaturados, manejados e armazenados de acordo com as boas práticas de fabricação (BPF) aplicáveis, e devem ser usados em consonância com o protocolo aprovado; e
  9. Devem ser implementados sistemas com procedimentos que assegurem a qualidade de cada aspecto do ensaio clínico.

Consentimento

Qualquer pessoa pode ser sujeita à pesquisa clínica, entretanto, ela tem de estar ciente sobre todos os aspectos que envolver o estudo, ao que se inclui procedimentos nos quais será submetida e os possíveis riscos que podem ocorrer. Essa pessoa também deve conhecer seus direitos e deveres como participante do ensaio clínico, e estar de acordo com eles. É fundamental que se assine um termo de consentimento de participação antes que qualquer procedimento seja realizado.

Segundo Belarmino, o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) é um documento imprescindível para a participação de um sujeito em protocolos clínicos. Nenhum procedimento pode ser realizado para o estudo, caso o TCLE não tenha sido assinado. A assinatura desse termo não obriga o participante a continuar na pesquisa até o final, a saída da investigação por parte do paciente pode se dar pela retirada do consentimento.

Importante constar no TCLE uma linguagem acessível à compreensão do participante da pesquisa, sendo esse elaborado pelo patrocinador ou investigador (médico do estudo). O TCLE deverá ser obtido após o participante da pesquisa ou seu responsável legal estar suficientemente esclarecido de todos os possíveis benefícios, riscos e procedimentos que serão realizados, e fornecidas todas as informações pertinentes à pesquisa.

“É por meio do TCLE que o participante terá todo o conhecimento para tomar sua decisão de ingresso ou não no estudo. Quando de acordo, o termo é assinado em duas vias, sendo uma da empresa e uma do participante. Vale lembrar que, mesmo após o termo ter sido assinado, o participante pode abandonar o estudo clínico a qualquer momento”, ratifica Mendes.

Situação de risco

O coordenador de pesquisa clínica do ICC diz que os perigos do uso empírico e disseminado de uma substância sem comprovação científica de eficácia, na verdade, são vários, desde a não resposta, ou seja, a não resolução do problema, até problemas mais sérios como toxicidades, que podem ser leves ou graves e, inclusive, levar o indivíduo à morte em alguns casos.

Já Mendes complementa que o processo de estudo de candidatos a fármacos envolve etapas criteriosas. “É necessário – e totalmente indispensável - que se conheça todos os benefícios e eventuais riscos que o medicamento poderá causar. Perguntas precisam ser respondidas com segurança e clareza, como por exemplo, qual a dose segura? O tratamento crônico causará algum prejuízo? Quais efeitos colaterais? Não ter respostas para essas perguntas gera o que menos queremos: risco ao paciente. A comprovação científica da eficácia e segurança do medicamento é o que temos de mais precioso para acreditarmos na ação farmacoterapêutica desejada”, informa.

O surgimento da pílula do câncer

O aparecimento de uma nova substância que promete curar o câncer sempre irá causar grandes expectativas por parte dos pacientes (que esperam de forma ansiosa um tratamento menos desgastante e definitivo) e de toda a família e pessoas próximas. Além disso, também há a expectativa da sociedade, que desconhece as etapas para uma utilização segura de uma determinada substância.

“A fosfoetanolamina, conhecida como ‘pílula do câncer’ é uma substância que tanto tem sido discutida entre a comunidade científica, que busca respostas quanto à dose recomendada, indicação etc. Para os pacientes, a veiculação dessa substância trouxe esperança, quando utilizada para o tratamento do câncer, mas essa sensação de esperança para alguns pacientes parece não ser real, uma vez que alguns utilizaram tal pílula e não houve resposta significativa nem redução de sua doença”, conta Belarmino.

Um relatório sobre a fosfoetanolamina foi produzido pelo Núcleo de Pesquisa e Desenvolvimento de Medicamentos (NPDM) da Universidade Federal do Ceará (UFC). Dados de 2016 concluíram que a fosfoetanolamina sintética não apresentou efeito antitumoral nas doses de 200 e 500 mg/kg nos animais. No entanto, a dose de 1.000 mg/kg foi eficaz em reduzir em 64% o crescimento do melanona. Apesar do resultado significativo, esse percentual ainda é inferior ao observado com a ciclofosfamida, que inibiu o crescimento tumoral em 93%.

Em 2019 é a primeira vez que esses testes são realizados em pessoas sadias no Brasil, em que voluntários serão acompanhados pelo NPDM/UFC durante 15 dias, sendo o objetivo do estudo avaliar a dosagem máxima de tratamento, verificar possíveis efeitos colaterais e realizar o estudo farmacocinético, ou seja, observar quanto tempo a substância leva para ser absorvida e quanto tempo permanece circulando no organismo humano.

Para Mendes, não se pode acreditar em tudo que surja prometendo resultados maravilhosos, mas também não se pode duvidar do trabalho desenvolvido. “Tudo é questão de estudo e planejamento racional clínico. A fosfoetanolamina foi divulgada como um potente agente anticancerígeno, porém, as etapas da pesquisa clínica não foram seguidas, com isso surgem muitas dúvidas a respeito do composto, até mesmo para segurança do paciente. Li, em alguns jornais, que pacientes estavam deixando a quimioterapia para usar a fosfoetanolamina, e isso é muito perigoso”, revela.

De acordo com o especialista em farmácia oncológica, muitos anos de estudos são necessários para que uma droga seja elegível à terapia e possa assim ser utilizada.

O farmacêutico, que está inserido na pesquisa clínica ou que tem conhecimento sobre o tema, recebe uma notícia de descoberta de novo fármaco de forma muito promissora. Segundo Mendes, é muito gratificante saber que há uma nova terapia para eventuais problemas de saúde, dessa forma, sabendo da segurança do medicamento e que todos os estudos foram conduzidos de maneira correta, é incrível tomar conhecimento da existência de novos fármacos.

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