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Impurezas em Fármacos e Medicamentos

A avaliação de substâncias estranhas à formulação e que por qualquer mecanismo possam trazer prejuízos à saúde têm sido alvo de investigações em indústrias farmoquímicas e farmacêuticas,1 e motivo de regulamentações sanitárias que contemplam procedimentos capazes de monitorar a presença destas substâncias.

Pode-se destacar guias específicos para este tema, como por exemplo, os disponibilizados pela International Conference on Harmonization – ICH, Q3A(R2): Impurities in New Drug Substances (Revised Guideline),2 Q3B(R2): Impurities in New Drug Products (Revised Guideline)3 e Q3C(R4): Impurities: Guideline for Residual Solvents,4 e as normas da Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa, resolução RDC n° 349 de setembro de 2005 que regulamenta os procedimentos para as Boas Práticas de Fabricação de empresas produtoras de Insumos Farmacêuticos Ativos – IFAs e a recém publicada resolução RDC n° 57 de novembro de 2009 que trata do registro destes IFAs.5,6

Apesar da riqueza de informações contidas nestes documentos, alguns conceitos básicos que não estão presentes até por não ser este o objetivo primário destas normas, necessitam resgate para melhor interpretação e aplicação precisa, e sem margem para equívocos.

Neste sentido, ao se observar o trabalho de Krstulovic,7 encontra-se que, segundo o autor, "pureza" trata-se de conceito metafísico, pureza absoluta não existe e o grau de pureza de um produto é reflexo da técnica analítica utilizada para sua avaliação. E ainda, substâncias farmacêuticas inevitavelmente contêm impurezas, o importante seria definir o perfil aceitável para o uso pretendido sem comprometer sua segurança e eficácia terapêutica.

Portanto, uma das importantes estratégias para evitar ou monitorar a presença destas impurezas, seja em fármacos ou em medicamentos, trata-se justamente de conhecer ou especular suas possíveis origens e desta forma buscar as melhores condições analíticas para seu monitoramento e controle.

Nos IFAs, as principais impurezas são derivadas do processo de síntese, sendo assim, de origens intrínsecas às rotas sintéticas propostas por cada fabricante de forma que um determinado IFA poderá apresentar perfil de impurezas completamente distinto para diferentes fornecedores, e que em tese, demandaria abordagens e metodologias analíticas também distintas para que seja possível sua avaliação.

Nageswara Rao e Nagaraju também afirmaram que a qualidade e a segurança de uma droga é assegurada geralmente pelo monitoramento e pelo controle das impurezas de forma eficaz,8

Em um de seus trabalhos, estes autores apresentaram metodologias cromatográficas para avaliação de impurezas em fármacos, e revelaram que em uma das rotas sintética para a obtenção da Ciplofoxacina – CIP utilizando a Clorofluoranilina - CFA como material de partida, são detectados no produto final resíduos do próprio material de partida, a CFA; acompanhada dos intermediários sintéticos diclorofluroacetofenona - DCFA; ciclopropil acrilato - CPA; ácido quinolônico; e dos reagentes piperazina e ciclopropilamina.

Ao se observar agora o trabalho de Couri e col.,9 em que entre outras informações, são apresentados alguns métodos sintéticos para a preparação de fluorquinolonas, verifica-se que as rotas propostas apresentam além intermediários distintos, também diferentes reagentes, e portanto, diferentes resíduos podem ser detectados tanto no IFA quanto no medicamento formulado com este insumo, e mais uma vez também podem ser necessárias metodologias analíticas desenvolvidas e validadas especificamente para o monitoramento destas diferentes substâncias.

É importante ressaltar que além destas impurezas, as oriundas dos processos de síntese dos IFAs, outro importante processo de transformação também é fonte de contaminação de fármacos e de medicamentos, que trata-se das impurezas geradas durante o prazo de validade.

Estes processos relacionados à estabilidade das substâncias e formulações serão temas de outras colunas a serem apresentadas neste portal disponibilizado pelo ICTQ. Antes porém, serão discutidos algumas limitações dos principais métodos analíticos para determinação de impurezas e algumas particularidades que os tornam métodos analíticos indicadores de estabilidade.

Referências bibliográficas

1. The use of LC/MS, GC/MS, and LC/NMR hyphenated techniques to identify a drug degradation product in pharmaceutical developmentC. Pan et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 40 (2006) 581–59.

2. International Conference on Harmonisation. Impurities in new drug substances Q3A(R2). Disponível em < http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA422.pdf >. Acessado em 20 de out 2009.

3. International Conference on Harmonisation. Impurities in new drug Products Q3B(R2). Disponível em < http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA421.pdf > Acessado em 20 de out 2009.

4. International Conference on Harmonisation. Impurities: guideline for residual solvents Q3C(R4). Disponível em < http://www.ich.org/LOB/media/MEDIA5254.pdf > Acessado em 20 de out 2009.

5. ANVISA. Resolução RDC nº 249, de 13 de setembro de 2005. Regulamento Técnico Das Boas Práticas De Fabricação De Produtos Intermediários e Insumos Farmacêuticos Ativos. Disponível em < http://e-legis.anvisa.gov.br/leisref/public/showAct.php?id=18892&word= > Acessado em 17 de set 2009.

6. ANVISA. Resolução RDC nº 57, de 17 de novembro de 2009. Dispõe sobre o registro de insumos farmacêuticos ativos (IFA) e dá outras providências. Diário Oficial da União - DOU de 18 de novembro de 2009. p. 39.

7. A.M. Krstulovic, C.R. Lee. Defining drug purity through chromatographic and related methods: current status and perspectives. J. Chromatogr. B 689 (1997) 137-153.

8. R. Nageswara Rao, V. Nagaraju. An overview of the recent trends in development of HPLC methods for determination of impurities in drugs. J. Pharm. Biomed. Anal. 33 (2003) 335/377.

9. Marcus V.N. de Souza, Mauro V. de Almeida, Adilson D. da Silva & Mara R.C. Couri.. Ciprofloxacina, uma importante fluorquinolona no combate ao antraz. Rev. Bras. Farm., 85(1), 2004.

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