Normas e tecnologias empregadas em salas limpas da indústria farmacêutica

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Aqui fora, as partículas em suspensão no ar parecem inofensivas, mas, dentro de um laboratório, podem contaminar produtos em desenvolvimento, acarretando prejuízos financeiros e até mesmo colocando em risco vidas humanas. Em geral, além de muitos outros segmentos, devem se preocupar com essa questão as indústrias que atuam nos segmentos farmacêutico e de cosméticos.

As salas limpas são ambientes controlados, onde se realizam testes e/ou fabricação de produtos. Nesses ambientes, a contaminação por partículas presentes no ar não pode interferir no resultado. Portanto, uma sala limpa deve ser uma área que minimiza, ao máximo, a inserção, geração e retenção de partículas.

As indústrias farmacêuticas só podem começar a operar nesses locais depois que as salas limpas são aprovadas nos testes de certificação e qualificação. Ajustá-las aos padrões de conformidade pode ser custoso e demorado. Portanto, a fase inicial, que é a do projeto, é muito importante porque é quando são pensados e acertados todos os detalhes, principalmente em consonância às normas em vigor no Brasil.

Regulação e normas

As normas técnicas da Associação Brasileira de Normas Técnicas (ABNT) e do INMETRO, bem como as resoluções da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa), do Ministério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA) e do Food and Drug Administration (FDA) são os principais parâmetros a serem seguidos para projetar e construir salas limpas, além de outros requisitos particulares a cada processo ou procedimento da empresa em questão.

A primeira norma internacional sobre salas limpas é de 1961 e foi publicada pela Força Aérea Americana, conhecida como Manual Técnico TO 00-25-203. Entretanto, a norma que mais influenciou os procedimentos e diretrizes de salas limpas foi a Federal Standard 209, que inclusive serviu de base para a NBR ISO 14644-1:1999, versão brasileira. Desde abril de 2015, a ABNT utiliza essa norma em substituição à antiga NBR 13700 Classificação e Controle de Contaminação.

No Brasil, é comum que as indústrias farmacêuticas e cosméticas utilizem as recomendações do FDA e da Anvisa, que trazem orientação gerais para elaboração de projetos, construção e práticas de fabricação em diversos ambientes, inclusive as salas limpas. Um exemplo é a Resolução RDC nº 210/2003, da agência reguladora, que estabelece o regulamento técnico para as boas práticas na fabricação de medicamentos e o roteiro de inspeção.

Segundo Rafael Carvalho, supervisor de Marketing Internacional da Isodur, é importante lembrar a existência da Resolução RDC nº 16/2013, da Anvisa, que aprova o Regulamento Técnico de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Médicos e Produtos para Diagnóstico de Uso In Vitro. “O cumprimento dos requisitos estabelecidos por essa resolução é uma obrigação de toda empresa que pretenda fabricar, importar ou comercializar produtos médicos a serem ofertados ao mercado brasileiro, conforme estabelece o Decreto nº 8.077/2013.”

Vale a pena citar ainda a Resolução RDC nº 39/2013, que dispõe sobre os procedimentos administrativos para a concessão da Certificação de Boas Práticas de Fabricação (CBPFC). Emitido também pela Anvisa, atesta que determinada indústria cumpre as boas práticas de fabricação. O CBPFC não é um documento obrigatório, mas, uma vez obtido, eleva a credibilidade da indústria no mercado.

As normas internacionais mais utilizadas pela indústria farmacêutica foram publicadas por agências da União Europeia e dos Estados Unidos. A norma farmacêutica europeia é chamada de “The Rules Governing Medicinal Products in The European Union, volume 4, EU Guidelines to Good Manufaxturing Pratice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use”. Essas diretrizes são frequentemente chamadas de The European Union Guidelines to Good Manufacturing Pratice (EU GGMP), conhecida também como EU GMP.

Na EU GGMP, para a produção de medicamentos estéreis, são determinados graus de limpeza do ar. O grau necessário é determinado pelo tipo de produto e pela parte do processo que tem de ser protegida da contaminação. O grau A se refere às zonas de alto risco operacional, como de envase, recipientes de batoques, ampolas e frascos abertos, conexão asséptica. Em seguida, vem o grau B, para preparação e envase asséptico; e o grau C, para etapas menos críticas na fabricação de produtos estéreis.

Nos Estados Unidos, de acordo com as diretrizes do FDA para a indústria de medicamentos estéreis produzidos por meio de processamento asséptico, as salas limpas podem ser classificadas como áreas críticas e áreas limpas. Uma área crítica é aquela em que medicamentos esterilizados, recipientes e botoques são expostos a condições ambientais que devem ser projetadas para manter a esterilidade do produto, como na manipulação de medicamentos.  Quanto às áreas limpas, são consideradas como locais de apoio e funcionam como zonas em que componentes não estéreis, produtos formulados, matérias em processamento, equipamento e recipientes/botoques são preparados, mantidos ou transferidos.

Exigências primárias para as salas limpas

Segundo Erika Fonseca, consultora farmacêutica e professora de pós-graduação e mestre em Processos Industriais no Instituto de Pesquisas Tecnológicas (IPT), da Universidade de São Paulo (USP), na área de comissionamento de instalação industrial farmacêutica, as exigências primárias para as salas limpas são o controle feito por meio de parâmetros como temperatura, pressão do ar e umidade, filtragem do ar e construção da sala limpa com materiais e equipamentos especialmente desenvolvidos para evitar a contaminação provenientes  de ambientes externos.

Numa sala limpa, pisos, paredes e tetos devem garantir o máximo de limpeza e o mínimo de contaminação. O piso é o elemento mais importante, já que o processo produtivo acontece sobre ele. Deve ser de fácil limpeza e manutenção, com cores claras que permitam visualizar qualquer tipo de sujeira. Rejuntes, trincas e porosidades precisam ser evitados ao máximo, pois podem acumular germes.

Atualmente, as empresas têm optado por utilizar a construção modular para montar as salas limpas. Trata-se de uma tecnologia em gesso e de rápida montagem, além do baixo custo e da facilidade de limpeza. Quando o espaço é muito reduzido, pode-se optar pela sala limpa compacta, onde são utilizados equipamentos fáceis de montar e desmontar.

Alguns exemplos de equipamentos utilizados em ambos os modelos de construção de salas limpas são antecâmaras, painel de divisórias, pass through (caixas de passagem), luminárias que atendem à diretrizes do Good Manufacturing Practices (GMP), unidade de filtragem, unidade de ventilação, cantos arredondados, portas de abrir e correr com intertravamento, visores de vidro duplo e portas especiais para sala limpa desenvolvidas em aço, aço inox ou alumínio.

O layout de uma sala limpa também deve obedecer a determinados requisitos, como ser desenhado de acordo com o fluxo de pessoas, equipamentos, produtos e materiais, além de possuir salas, antecâmaras e corredores.

De acordo com a Isodur, não existem regras ou conselhos gerais que guiem os primeiros esboços. Em determinados projetos, as salas limpas localizam-se melhor no centro da área disponível, circundadas por salas adjacentes e de apoio, representando o conceito de controle da contaminação por zonas concêntricas. Em outras opções de projetos, a sala limpa tem condições mais favoráveis quando encostada na parede do prédio ou num canto, podendo existir uma grande área livre para embalagem. Ou então salas próximas às áreas fornecedoras de materiais ou quando se trata de uma área a ser reformada.

As vestimentas também são muito importantes, pois protegem as pessoas dos principais emissores de contaminação. Como o Brasil não possui uma norma ou regulamentação específica voltada aos sistemas de uniformização, leva-se em consideração a NBR/ISO 14644-1 e a RDC nº 17/2010, da Anvisa. Em geral, os uniformes devem ter uma boa capacidade de barreira de acordo com o produto que será manipulado, devendo ser compatíveis com os sistemas de esterilização.

“As instalações da empresa devem ser adequadamente projetadas a fim de propiciar o desempenho de todas as operações, prevenir trocas ou contaminação e assegurar o correto manuseio dos produtos, incluindo o adequado fluxo de pessoas. Ainda há uma grande preocupação com o controle ambiental. Por isso, cada fabricante deve prover condições ambientais adequadas às operações de produção, de forma a prevenir a contaminação”, orienta Carvalho.

Gerenciamento de riscos

Cada fabricante deve estabelecer e manter um processo contínuo de gerenciamento de risco que envolva todo o ciclo de vida do produto, da concepção à descontinuação, de forma que possa identificar os perigos associados a ele, estimar e avaliar os riscos envolvidos, controlá-los e avaliar a efetividade dos controles estabelecidos.

Os riscos são definidos na norma ISO 14644-6 como a combinação da probabilidade de um dano, considerando a ocorrência e a gravidade dele. Em uma sala limpa, o dano pode ser medido por meio do risco de contaminação que oferece a um produto. “Cada fabricante deve estabelecer e manter um sistema de qualidade para assegurar que os requisitos da regulamentação técnica sejam atendidos e que os produtos fabricados sejam seguros, eficazes e adequados ao uso pretendido”, ressalta Carvalho, da Isodur.

As fontes mais comuns de contaminação de uma sala limpa são áreas sujas adjacentes, fornecimento de ar não filtrado, o próprio ar da sala limpa, pessoas, máquinas e peças auxiliares, matérias-primas, contêineres e embalagens. “Quando identificadas as fontes de contaminação e suas vias de transmissão, é realizada uma avaliação de risco, conhecida também como análise de perigo. Nessa análise, é possível reconhecer o nível de importância de cada risco e a possibilidade que existe de contaminar um produto ou processo”, explica a Isodur.

São várias as ferramentas para gerenciamento de riscos em salas limpas. Entre as mais básicas, se pode citar fluxogramas, listas de verificação ou folhas de registros, mapeamento de processos e Diagrama de Ishikawa. Para se traçar as estatísticas, os técnicos contam com histogramas, gráficos de controle, gráfico de Pareto e análises sobre a capacidade do processo. Por fim, as ferramentas mais específicas são Análise de Modo e Efeito de Falhas; Análise de Criticidade, de Modo e Efeito de Falhas; Árvore de Análise de Falha; Análise de Operabilidade de Perigos; Análise Preliminar de Perigos; Análise de Riscos e Pontos Críticos de Controle; e ICH Q9 – Risk Management.

Novas tecnologias em uso

O principal objetivo de uma sala limpa é reduzir o controle de contaminação do ambiente. “Contar com uma tecnologia que combine filtragem de ar, controle de parâmetros ambientais e utilização de materiais com baixa emissão de partículas é a fórmula de sucesso para cumprir as normas exigidas para a indústria farmacêutica”, diz Carvalho.

Entre os principais equipamentos que garantem a manutenção e o funcionamento de uma sala limpa, são citados o HVAC industrial – sistema de ar condicionado com controle de temperatura, umidade, ventilação e exaustão mecânica; as unidades de tratamento de ar; os pass throughs – caixas de passagem de materiais para evitar a contaminação cruzada –; o air shower, que impede a transferência de partículas entre áreas de processos produtivos; e os filtros de ar.

Segundo a Isodur, os modelos mais tecnológicos de pass throughs possuem esteira interna com roletes em inox, fechaduras com chave elétrica ou magnética, insuflamento de ar para pressurização e visor em vidro, policarbonato ou acrílico.

Os modelos de air shower também evoluíram. Hoje contam com filtros especiais, controle de tempo e duração de fluxo, intertravamento das portas com indicador luminoso, controle automático do ventilador com inversor de frequência, sinalizador externo, lâmpadas UV e ionizador.

Com o avanço tecnológico, surgem novas tendências, entre elas, a substituição dos cantos arredondados em alumínio por cantos arredondados integrado ao piso, deixando uma superfície contínua com um raio de 50 a 70 mm. E as divisórias em painéis com substrato de lã de rocha ou em vidro. Ambas facilitam a limpeza pelo acabamento mais liso, porém o vidro, se não for bem vedado, pode ocasionar problemas de contaminação cruzada.

As luminárias para salas limpas também evoluíram e hoje são de Led, o que as tornam 80% mais econômicas do ponto de vista do consumo de energia. Além disso, são fabricadas em chapas de aço tratado e podem ser dimensionadas conforme a necessidade de cada projeto.

 Comissionamento da sala limpa

Aplica-se o comissionamento para assegurar que as salas limpas foram projetadas, instaladas, testadas, operadas e mantidas de acordo com as exigências legais.  Trata-se de uma etapa de grande importância dentro da gestão da garantia da qualidade e sua atuação se estende desde a aquisição de um novo equipamento até processos de otimização de produção fabril.

Apesar de não ser requisito obrigatório da Anvisa, as indústrias farmacêuticas multinacionais vêm adotando o comissionamento, tendo como premissa o manual do ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering, volume 5 Comissioning e Qualification. 

Segundo a consultora Erika, o comissionamento garante resultados eficazes em todos os processos, qualificando a indústria farmacêutica para a obtenção do Certificado de Boas Práticas de Fabricação, por exemplo. “O comissionamento é fundamental para as instalações farmacêuticas. A utilização dele requer empenho de recursos financeiros, mas pode significar redução no cronograma do projeto e na manutenção preventiva, assim como diminuição de retrabalhos”, defende Erika.

Tags: Indústria Farmacêutica, anvisa, Regulação e normas

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