RDC 55/10, sobre registro de produtos biológicos, comentada

A RDC 55, de 16 de dezembro de 2010, regulamenta o registro sanitário de medicamentos biológicos e suas diferentes origens. Atualmente, o número de fabricantes de medicamentos com interesse em lançar medicamentos biológicos é crescente, e cabe à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) instruir esse processo, exigindo testes e estratégias para minimizar riscos aos usuários de medicamentos.

Segundo a professora do ICTQ - Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico, dra. Luciana Colli, com o crescimento de doenças de tratamento complexo, principalmente por fármacos sintéticos, os medicamentos biológicos se mostram como uma promessa para tratamentos até agora pouco funcionais, tais como para o câncer e outras doenças como o diabetes. Nesse contexto, a atuação do farmacêutico é fundamental.

Ela ressalta que a RDC 55/10 traz alguns pontos muito importantes, como os ensaios clínicos, a qualificação do fornecedor da matéria-prima e o controle de qualidade do processo e produto final. “O ensaio clínico é de grande importância por demonstrar a eficácia e segurança do produto, as etapas farmacocinética e farmacodinâmica, e por avaliar ainda sua toxicidade e risco de eventos adversos”, fala Luciana.

A matéria-prima, em caso de produtos biológicos, é muito variável e de origem diversa. Qualificar o fornecedor é de grande importância para todas as demais etapas do processo. Já o controle de qualidade e a caracterização do produto são pontos muito críticos e variáveis, principalmente quando são necessários para comprovar a comparabilidade com um produto biológico.

“A RDC 55/10 foi publicada alterando a RDC 315, de 26 de outubro de 2005. Atualmente a RDC 55/10 foi alterada pela RDC 187, de 08 de novembro de 2017. Por sua vez, a RDC 187/17 aborda exclusivamente o registro de soros hiperimunes, trazendo um instrumento exclusivo para essa categoria de produto biológico”, lembra a professora.

Segue, abaixo, a RDC 55/10, cm seus artigos na íntegra. Para facilitar o entendimento do leitor, nós estamos dispondo todas as explicações no decorrer do texto da RDC, em negrito, logo após cada artigo em questão. Todos os comentários foram feitos pela professora Luciana Colli.

CAPÍTULO I - DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS

Seção I Objetivo

Art. 1º Esta Resolução possui o objetivo de estabelecer os requisitos mínimos para o registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos no país, visando garantir a qualidade, segurança e eficácia destes medicamentos.

A legislação coloca as regras e documentos mínimos para o registro, o que não significa que o fabricante precisa ficar restrito a suas exigências. Assim, ele poderá superar os testes e esgotamento do que a legislação solicita para a segurança dos usuários de seus produtos.

Seção II Definições

Art. 2º Para efeito desta Resolução são adotadas as seguintes definições:

I – alérgenos: são substâncias, geralmente de origem protéica, presentes em animais ou vegetais, capazes de induzir uma resposta IgE e/ou uma reação de alérgica do tipo I;

A resposta imunológica mediada por IgE ocorre normalmente em processos de defesa do organismo a verminoses, protozoários, processos alérgicos e reações anafiláticas.

II – anticorpos monoclonais: são imunoglobulinas derivadas de um mesmo clone de linfócito B, cuja clonagem e propagação se efetuam em linhas de células contínuas;

Os anticorpos são proteínas que se ligam aos antígenos para atacar e debelar um agente estranho que esteja no organismo. O uso de anticorpos monoclonais faz parte de diversas estratégias terapêuticas para tratar doenças, incluindo alguns tipos de câncer.

III – atividade biológica: é a habilidade específica ou capacidade do produto atingir um efeito biológico definido;

Utiliza-se a atividade biológica para diversos fins na avaliação da qualidade do produto, e é necessária a caracterização e análise de lotes.

IV – biomedicamentos: são medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal ou medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos;

V – comparabilidade: é a comparação científica, no que diz respeito a parâmetros não-clínicos e clínicos em termos de qualidade, eficácia e segurança, de um produto biológico com um produto biológico comparador, com o objetivo de estabelecer que não existam diferenças detectáveis em termos de qualidade, eficácia e segurança entre os produtos;

Os dados de comparabilidade, em nível de qualidade, podem funcionar como um conjunto de dados extras àqueles normalmente exigidos para um item originador desenvolvido como um produto novo e independente.

VI – contaminantes: são impurezas indesejadas de natureza química, microbiológica ou de corpos estranhos, introduzidos nas matérias-primas ou produtos intermediários durante a produção, amostragem, embalagem ou reembalagem, armazenamento ou transporte;

VII – dossiê completo: é o conjunto total de documentos apresentados à Anvisa para demonstração dos atributos de qualidade, segurança e eficácia de um produto biológico. Esse dossiê é composto pela caracterização completa do produto e descrição detalhada do processo produtivo, demonstrando a consistência na manufatura do medicamento, além de substanciais evidências de segurança e eficácia clínicas, demonstradas por meio de estudos não-clínicos e clínicos de fases I, II e III;

VIII – embalagem primária: é a embalagem que mantém contato direto com o medicamento;

IX – embalagem secundária: é a embalagem externa do produto, que está em contato com a embalagem primária ou envoltório intermediário, podendo conter uma ou mais embalagens primárias;

X – hemoderivados: são produtos farmacêuticos obtidos a partir do plasma humano, submetidos a processos de industrialização e normatização que lhes conferem qualidade, estabilidade, atividade e especificidade;

Os hemoderivados são produtos biológicos utilizados na hemoterapia, com o uso do sangue e seus componentes derivados. Os componentes sanguíneos são segregados e aplicados na terapêutica de acordo com a necessidade do paciente. Exemplo: plasma, concentrado de hemácias e plaquetas.

XI – impureza: é qualquer componente da substância ativa ou do produto acabado, que não seja a entidade química definida como substância ativa, um excipiente ou outros aditivos do produto acabado;

XII – imunogenicidade: é a habilidade de uma substância ativar uma resposta ou reação imune, tais como o desenvolvimento de anticorpos específicos, respostas de células T, reações alérgicas ou anafiláticas;

XIII – princípio ativo: é a substância com efeito farmacológico para a atividade terapêutica pretendida, utilizada na produção de determinado produto biológico;

XIV – probióticos: são preparações ou produtos contendo microrganismos definidos e viáveis em quantidade suficiente para alterar a microbiota, por implantação ou colonização, de um compartimento do hospedeiro e, assim, exercer efeito benéfico sobre a saúde desse hospedeiro;

São produtos obtidos de microrganismos vivos que, quando administrados na concentração adequada, reestabelecem a flora intestinal, melhorando a saúde do paciente, seu metabolismo e inclusive atuando na regulação do peso.

XV – produto biológico: é o medicamento biológico não novo ou conhecido que contém molécula com atividade biológica conhecida, já registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de produto biológico para uso);

XVI – produto biológico comparador: é o produto biológico já registrado na Anvisa com base na submissão de um dossiê completo, e que já tenha sido comercializado no País;

Ele será utilizado pelo fabricante do produto biológico para observar o cumprimento com os parâmetros mínimos de qualidade, eficácia, segurança. Normalmente, somente é possível utilizar o produto biológico comparador na sua forma final, como produto acabado.

XVII – produto biológico a granel: é o produto biológico que tenha completado todas as etapas de produção, formulado em sua forma farmacêutica final, a granel, contido em recipiente único, estéril, se aplicável, e liberado pelo controle de qualidade do fabricante;

XVIII – produto biológico em sua embalagem primária: é o produto biológico que tenha completado todas as etapas de produção, formulado em sua forma farmacêutica final, contido em seu recipiente final (embalagem primária), estéril, se aplicável, sem incluir o processo de rotulagem e embalagem e liberado pelo controle de qualidade do fabricante;

XIX – produto biológico intermediário: é o produto farmacêutico, de origem biológica, parcialmente processado, que será submetido às subseqüentes etapas de fabricação, antes de se tornar um produto a granel;

XX – produto biológico novo: é o medicamento biológico que contém molécula com atividade biológica conhecida, ainda não registrado no Brasil e que tenha passado por todas as etapas de fabricação (formulação, envase, liofilização, rotulagem, embalagem, armazenamento, controle de qualidade e liberação do lote de medicamento biológico novo para uso);

XXI – produto biológico terminado: é o produto farmacêutico, de origem biológica, que tenha completado todas as fases de produção, incluindo o processo de rotulagem e embalagem;

XXII – produto biotecnológico: é o produto farmacêutico, de origem biológica, obtido por processo biotecnológico, com finalidades profiláticas, curativas, paliativas ou para fins de diagnóstico “in vivo”;

São aqueles obtidos por processos biotecnológicos, em que o fabricante desenvolveu um bioprocesso, desde o screening de microrganismos diversos ou construção de linhagens recombinantes para obter o bioproduto.

XXIII – soros hiperimunes: são imunoglobulinas heterólogas inteiras ou fragmentadas, purificadas, obtidas a partir de plasma de animais hiperimunizados com substâncias tóxicas originadas de animais, microorganismos ou vírus;

Os soros hiperimunes são abordados na RDC 187/17, mencionada na abertura desta matéria.

XXIV – vacinas: são medicamentos imunobiológicos que contêm uma ou mais substâncias antigênicas que, quando inoculadas, são capazes de induzir imunidade específica ativa, a fim de proteger contra, reduzir a severidade ou combater a(s) doença(s) causada(s) pelo agente que originou o(s) antígeno(s);

XXV – via de desenvolvimento por comparabilidade: é a via regulatória que poderá ser utilizada por um produto biológico para obtenção de registro junto à autoridade regulatória, na qual foi utilizado o exercício de comparabilidade em termos de qualidade, eficácia e segurança, entre o produto desenvolvido para ser comparável e o produto biológico comparador;

A via de desenvolvimento por comparabilidade é realizada por um conjunto de dados apresentado relativamente a um produto biológico, e deve comportar um grande número de dados visando à demonstração da similaridade entre o produto biológico a ser registrado e seu comparador. Vários parâmetros são importantes, com destaque aos métodos analíticos empregados, caracterização do produto, suas propriedades físico-químicas, atividade biológica, purezas e impurezas, entre outros.

XXVI – via de desenvolvimento individual: é a via regulatória que poderá ser utilizada por um produto biológico para obtenção de registro junto à autoridade regulatória, na qual é necessária a apresentação de dados totais sobre o desenvolvimento, produção, controle de qualidade e dados não-clínicos e clínicos para demonstração da qualidade, eficácia e segurança do produto, de acordo com o estabelecido nesta Resolução.

Seção III Abrangência

Art. 3º Esta Resolução se aplica aos produtos biológicos novos e produtos biológicos a serem submetidos à análise para concessão de registro.

Art. 4º São produtos biológicos para fins desta Resolução: I – vacinas;
II – soros hiperimunes;

Os soros hiperimunes são abordados na RDC 187/17.

III – hemoderivados;
IV – biomedicamentos classificados em:

a) medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal; e

b) medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos.
V – anticorpos monoclonais;

VI – medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos;

A norma engloba diversos medicamentos biológicos e o princípio ativo que dá origem a eles, lembrando que, apesar de pequenas diferenças, os parâmetros de caracterização são muito semelhantes.

Art. 5º Esta Resolução não se aplica aos antibióticos e estrógenos conjugados semissintéticos (anovulatórios), Soros Hiperimunes, probióticos e alérgenos, sendo estes regulamentados em norma própria. (Redação dada pela Resolução – RDC nº 187, de 8 de novembro de 2017).

O que é importante observarmos nas definições são os conceitos em medicamentos biológicos que, apesar de estar correlacionados aos demais medicamentos, devem guardar as peculiaridades desta categoria. Por isso é recomendável entender os tipos de medicamentos que se enquadram como biológicos, tais como: anticorpos monoclonais, hemoderivados e vacinas. Para cada tipo teremos variação no processo de obtenção de matéria-prima e no processo de fabricação, controle de qualidade e estabilidade.

CAPÍTULO II

DAS DISPOSIÇÕES GERAIS

Art. 6º Somente os produtos biológicos novos e produtos biológicos registrados na Anvisa, fabricados ou importados por estabelecimentos devidamente autorizados pelo governo federal e licenciados pelo governo estadual, poderão ser comercializados e distribuídos no País.

Nesse ponto a norma, claramente, ressalta a questão já prevista na Lei 6360/1976, que dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, cosméticos, saneantes e outros produtos. E a não observância a essa previsão configura crime sanitário.

Art. 7º Devido à origem biológica de seus princípios ativos e à diversidade dos processos tecnológicos utilizados na sua obtenção, todas as solicitações de registro de produtos biológicos novos e produtos biológicos serão analisadas de acordo com os requisitos estabelecidos nesta Resolução e legislação sanitária vigente.

Devido a essa diversidade mencionada é necessário detalhar o processo de fabricação, para que o agente regulador, ao avaliar o dossiê, possa determinar o risco sanitário e o esgotamento de avaliação da qualidade.

Art. 8º No momento de protocolar a solicitação de registro, a empresa deve comprovar o pagamento da taxa de fiscalização sanitária correspondente.

Art. 9º A empresa, ao protocolar a solicitação de registro, deve apresentar 1 (uma) via de toda a documentação solicitada e 1 (um) CD-ROM com as mesmas informações gravadas em linguagem eletrônica em formato pdf (o número de série do disco deve estar explicitado na documentação).

Art. 10. A documentação protocolada deve ter as páginas sequencialmente numeradas pela empresa e deve ser assinada pelo representante e pelo responsável técnico da empresa, o qual também deve rubricar todas as páginas do relatório técnico da documentação.

Parágrafo único. A sequência de páginas numeradas deve estar de acordo com o índice constante no início da documentação apresentada.

Art. 11. A empresa, ao protocolar a solicitação de registro, deve organizar a documentação apresentada de acordo com a ordem disposta nesta Resolução.

Art. 12. Todos os documentos encaminhados à Anvisa, assim como todas as informações contidas em rótulos, bulas, cartuchos e todo o material impresso, devem estar escritos em língua portuguesa, atendendo à legislação vigente.

Art. 13. Os documentos oficiais em língua estrangeira, apresentados para fins de registro, devem ser acompanhados de tradução juramentada na forma da lei.

A Anvisa coloca, do Art. 8 ao 13, regras para organizar o processo de registro e facilitar a análise do dossiê por parte do agente sanitário. Nada mais racional que seguir a sequência da norma.

Art. 14. A Anvisa poderá, a qualquer momento e a seu critério, exigir provas adicionais de identidade e qualidade dos componentes do produto biológico novo ou produto biológico, e/ou requerer novos estudos para comprovação de eficácia e segurança clínica, caso ocorram fatos que dêem ensejo a avaliações complementares, mesmo após a concessão do registro.

Os fatos aqui colocados, que podem ensejar em avaliações complementares, devem estar ligados a eventos adversos observados em fase de farmacovigilância, ou ainda queixas técnicas envolvendo o produto. Isso demonstra que o desenho do estudo de avaliação do produto não foi suficiente.

Art. 15. O detentor do registro de produto biológico novo ou produto biológico que tenha seu registro caducado ou cancelado somente poderá obter um novo registro do mesmo medicamento se reiniciar os procedimentos necessários para obter o registro do produto biológico novo ou produto biológico, de acordo com a legislação sanitária vigente.

O tratamento que a Anvisa dispensa a registros é semelhante em diversas categorias, pois já que o fabricante não providenciou a renovação em tempo hábil, conforme fixa a legislação, terá de reiniciar o processo.

Art. 16. O registro de produto biológico novo ou produto biológico fabricado em outros países somente poderá ser concedido pela Anvisa se o medicamento estiver registrado e liberado para uso em seu país de fabricação, de acordo com a legislação sanitária vigente.

Aqui a Agência, claramente, coloca que o registro sanitário em outro país reduz o risco sanitário na concessão do mesmo no Brasil, já que o dossiê e toda a documentação técnica já foram avaliados e aprovados por outra autoridade sanitária.

Parágrafo único. Excepcionalmente, produtos biológico novo e produto biológico não registrados em seu país de fabricação, mas registrados em outro país por necessidade epidemiológica, poderão ser registrados na Anvisa, após avaliação da documentação apresentada, desde que comprovado o impacto epidemiológico de sua utilização no Brasil.

Em casos de doenças graves ou com alto índice de prevalência podemos caracterizar o acesso expandido ou ainda o uso compassivo, o que permite que o órgão regulador facilite o processo, podendo, assim, dar acesso ao paciente a novas propostas de tratamento.

Art. 17. A empresa, ao protocolar sua solicitação de registro, deve indicar o nome e endereço de todos os fabricantes envolvidos na produção do princípio ativo, do produto biológico a granel, do produto biológico em sua embalagem primária, do produto biológico terminado, do diluente, do adjuvante e do local de liberação do lote.

Parágrafo único. Todas as empresas envolvidas na fabricação de um produto biológico novo ou produto biológico devem cumprir as boas práticas de fabricação, e apresentar o Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) emitido pela Anvisa.

Caso o solicitante de registro tenha mais de um fabricante, todos devem ser avaliados quanto à qualidade, devem passar por um programa formal de qualificação de fornecedores. E devem ser capazes de cumprir as Boas Práticas de Fabricação, daí a exigência do CBPF.

Art. 18. Todas as indicações terapêuticas solicitadas no registro, para o produto biológico novo ou produto biológico, devem estar documentalmente demonstradas nos relatórios dos estudos clínicos apensados ao dossiê de registro do produto, conforme estabelecido nesta Resolução.

Caso isso não se cumpra, pode ser caracterizado o uso off label do produto.

§ 1º Os estudos clínicos devem ser conduzidos com o produto biológico novo ou produto biológico apresentado para o registro.

O ensaio clínico precisa testar o produto em questão, que será o registro.

§ 2º Os estudos clínicos devem ser aprovados pela autoridade sanitária do país onde se realizou a pesquisa clínica.

O fabricante do produto deverá se atentar para as normas de regulamentação de ensaios clínicos, e deve comunicar à autoridade sanitária e conduzir o estudo dentro destas regras.

§ 3º Todos as pesquisas clínicas conduzidas no Brasil, com produto biológico novo ou produto biológico, devem ter autorização prévia da Anvisa, de acordo com a legislação sanitária vigente.

A norma que regulamenta a pesquisa clínica no Brasil é a RDC 10, de 20 de fevereiro de 2015, mas o fabricante deverá considerar as normas do CONEP – Conselho Nacional de Ética em Pesquisa, e a pesquisa precisa ser cadastrada na Plataforma Brasil.

Art. 19. A extrapolação de dados de segurança e eficácia para outras indicações terapêuticas dos produtos biológicos registrados pela via de desenvolvimento por comparabilidade será estabelecida por meio de guias específicos.

De acordo com o Guia para Realização do Exercício de comparabilidade para Registro de Produtos Biológicos publicado pela Anvisa em 2011.

§ 1º Os casos previstos no caput deste artigo serão possíveis depois de demonstrada a comparabilidade em termos de segurança e eficácia entre os produtos.

§ 2º O modelo do teste clínico utilizado para a comprovação da segurança e eficácia deve ser capaz de detectar diferenças potenciais, se existentes, entre os produtos.

§ 3º O mecanismo de ação e receptores envolvidos para as diferentes indicações pretendidas devem ser os mesmos.

§ 4º A segurança e a imunogenicidade do produto biológico devem estar suficientemente caracterizadas.

Aqui se tratam dos ensaios de farmacocinética, farmacodinâmica, toxicidade e eficácia terapêutica do produto biológico que está sendo avaliado.

Art. 20. Não será possível a extrapolação de dados de segurança e eficácia para outras indicações terapêuticas dos produtos biológicos registrados pela via de desenvolvimento individual.

Os dados obtidos com determinada indicação terapêutica do produto biológico não poderão ser utilizados, devendo ser realizado ensaio para cada indicação distinta.

Art. 21. Os relatórios dos estudos clínicos deverão seguir o disposto no “Guia para elaboração de relatórios de estudos clínicos para fins de registro e/ou alterações pós-registro de produtos biológicos”, disponível na página eletrônica da Anvisa.

O Guia de estudos clínicos para medicamentos biológicos da Anvisa fixa as exigências para condução de tais estudos. Em questão de estudos não clínicos existem as exigências farmacotoxicológicas e de estudos farmacocinético e farmacodinâmico, assim como aspectos de farmacovigilância.

Art. 22. Caso o processo de produção do produto biológico novo ou produto biológico inclua a utilização de substâncias derivadas de animais ruminantes, a empresa solicitante do registro deverá apresentar a documentação de acordo com a legislação vigente para o controle de encefalopatia espongiforme transmissível (EET).

A EET também é conhecida como “síndrome da vaca louca” e afeta rebanho de bovinos em diversos países. Como existe o perigo no consumo da carne destes animais como alimento, o uso de seus derivados na fabricação de medicamentos também deve ser controlado e avaliado.

Art. 23. Excepcionalmente, a empresa poderá requerer o registro de produto biológico novo utilizado no tratamento ou prevenção de doenças graves e/ou de alta mortalidade, com estudos clínicos fase II já concluídos e com estudos fase III em andamento, desde que seja demonstrada uma alta eficácia terapêutica ou preventiva e/ou não exista outra terapia ou droga alternativa comparável para aquele estágio da doença.

A solicitação de registro com o produto em fase III se justifica aqui por razões epidemiológicas claras, onde o risco X benefício é avaliado, e já que a doença em questão é uma ameaça à saúde individual e coletiva, justifica a agência aceitar.

§ 1º Se o registro for concedido pela Anvisa, a segurança e eficácia deverão ser monitoradas e avaliadas continuamente no Brasil, pelo sistema de Farmacovigilância da empresa detentora, atendendo à legislação vigente.

No dossiê do registro a empresa deverá entregar o plano de farmacovigilância de acordo com a RDC 04/10, e nos processos de renovação de registro o relatório de farmacovigilância.

§ 2º Nos casos previstos no caput deste artigo, além da documentação descrita nas Seções I e II do Capítulo III desta Resolução, no ato do protocolo de pedido de registro, a empresa solicitante deverá apresentar os seguintes documentos:

I – cronograma de realização e finalização dos estudos clínicos de fase III;

II – resultados preliminares dos estudos clínicos de fase III, caso disponíveis.

§ 3º Os resultados dos estudos clínicos de fase III devem ser apresentados à ANVISA tão logo estejam disponíveis, conforme apontado no cronograma de realização.

O registro será aceito em caráter emergencial, só que isso não exime a empresa fabricante de sua responsabilidade, por isso os estudos devem ser finalizados e entregues para avaliação da Anvisa.

Art. 24. A empresa solicitante, ao protocolar a solicitação de registro, deve apresentar documentação referente à validação da cadeia de transporte.

A exigência observada no artigo anterior se dá devido à criticidade de conservação dos produtos biológicos em todas as etapas de fabricação e transporte. A Anvisa dispõe de um Guia para Qualificação de Transporte de Produtos Biológicos, que foi publicado em 2017.

Art. 25. Para o registro de produtos biológicos novos, deverá ser apresentado um dossiê completo.

A norma fala em dossiê completo, que seria o conjunto de documentos administrativos e técnicos que ressaltam a segurança, eficácia e capacidade do fabricante em produzir o produto biológico.

Art. 26. Os produtos biológicos podem ser registrados pela via de desenvolvimento individual ou pela via de desenvolvimento por comparabilidade.

O termo utilizado em outros países para medicamentos biológicos obtidos por via de desenvolvimento por comparabilidade é o de biossimilares, entretanto, no Brasil essa prática é evitada para não gerar confusão com os medicamentos genéricos e similares.

Art. 27. O produto biológico a ser utilizado como comparador no exercício de comparabilidade deverá ser o produto registrado na Anvisa, cujo registro tenha sido embasado por um dossiê completo.

§ 1º Em caso de comprovada indisponibilidade comercial do produto biológico comparador no mercado nacional e internacional, a eleição do medicamento a ser utilizado no exercício de comparabilidade deverá ser previamente discutida e anuída pela Anvisa.

§ 2º Na situação prevista no parágrafo anterior, será candidato a comparador o produto biológico novo registrado por outra autoridade regulatória que adote critérios técnico-científicos semelhantes aos da Anvisa e quando haja possibilidade de acesso total e irrestrito às informações de registro para a Anvisa.

§ 3º O mesmo produto biológico comparador deverá ser utilizado em todas as etapas do exercício de comparabilidade.

O fato de o Brasil não dispor de um determinado produto biológico para constar como comparador não deve impedir o fabricante de utilizar a via de comparabilidade, entretanto, tal procedimento exige anuência prévia da Anvisa, ou seja, o fabricante envia os documentos de qualificação e registro do fabricante no exterior para a Agência avaliar.

Art. 28. Independentemente da via de desenvolvimento utilizada, no ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico novo ou produto biológico, a empresa deverá apresentar relatório do estudo de imunogenicidade.

O estudo de imunogenicidade são investigações realizadas com determinado microrganismo, suas cepas, por exemplo, uma bactéria, com a finalidade de atestar sua capacidade de induzir a resposta imune e a segurança em seu uso.

Art. 29. Independentemente da via de desenvolvimento utilizada, no ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico novo ou produto biológico, a empresa solicitante deverá apresentar um plano de farmacovigilância e um plano de minimização de risco de acordo com a legislação sanitária vigente.

A Anvisa possui um guia para elaboração do Plano de Farmacovigilância (PFV) e do Plano de Minimização de Risco (PMR).

CAPÍTULO III

DO REGISTRO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS NOVOS E DE PRODUTOS BIOLÓGICOS

Seção I Documentação para o Registro de Produtos Biológicos Novos e Produtos Biológicos

Art. 30. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto biológico novo ou produto biológico, a empresa solicitante deverá protocolar um processo único, apresentando os seguintes documentos:

O processo deve ser reunido e enviado em um único momento para a Anvisa, de acordo com a RDC 50/13, em que todo documento destinado a ser autuado, aditado, anexado deve estar instruído de acordo com a lista de verificação para cada código de assunto.

I – formulários de petição de registro – FP1 e FP2, devidamente preenchidos;

São formulários padrão para protocolo de dossiê. Podem ser obtidos na sessão de formulários do sítio eletrônico da Anvisa, o no fluxo de peticionamento também é possível obtê-los.

II – via original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária, devidamente autenticada e/ou carimbada pelo banco, ou comprovante de isenção quando for o caso;

A taxa de Guia de Recolhimento da União (GRU) é emitida no fluxo do peticionamento, e é importante salientar que, após seu pagamento, ela tem prazo de validade de 60 dias, devendo ser emitida e paga quando o dossiê já estiver pronto. É um dos últimos documentos a ser emitidos.

III – declaração do enquadramento do porte (capacidade econômica) da empresa;

Além do envio até 30 de abril, a declaração do enquadramento de porte deve compor o dossiê.

IV – cópia da Licença de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvará Sanitário;

O alvará sanitário é emitido pela Visa local e deve estar atualizado ou acompanhado do protocolo de renovação da Licença Sanitária.

V – cópia do Certificado de Autorização de Funcionamento da Empresa ou de sua publicação em Diário Oficial da União (DOU);

A Autorização de Funcionamento de Empresas (AFE) é emitida pela Anvisa, e publicada no DOU.

VI – cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica atualizado, emitido pelo Conselho Regional de Farmácia, comprovando que a empresa solicitante e/ou fabricante tem assistência do farmacêutico responsável habilitado para aquele fim;

É o documento que comprova que a empresa possui um responsável técnico, que é o profissional farmacêutico que responderá ética e civilmente pelos atos praticados na empresa, na vigência de seu contrato de trabalho.

VII – justificativa técnica para o registro do produto;

A justificativa técnica deve ser baseada em critérios epidemiológicos, de necessidade terapêutica do produto em questão que justifique sua produção industrial.

VIII – cópia do Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF) expedido pela Anvisa para todos os fabricantes do princípio ativo, do produto biológico a granel, do produto biológico em sua embalagem primária, do produto biológico terminado, do diluente e do adjuvante;

Como a empresa solicitante do registro pode adquirir o produto em diferentes estágios farmacotécnicos de produção, e ainda de diferentes fornecedores, é necessário que todos sejam certificados em CBPF. Um detentor de registro pode receber o produto parcialmente processado, à granel.

IX – cópia do CBPF, emitido pela autoridade sanitária competente do país onde se localiza o fabricante do princípio ativo, do produto biológico a granel, do produto biológico em sua embalagem primária, do produto biológico terminado, do diluente e do adjuvante;

Se a empresa fornecedora não estiver com sua fábrica no Brasil, o documento ou equivalente pode ser do país de origem.

X – histórico da situação de registro do produto biológico em outros países, quando for o caso;

O histórico do registro do produto biológico em outros países demonstra como o produto está fora do Brasil, a farmacovigilância etc.

XI – cópia do comprovante de registro no país de origem do produto biológico, emitido pela respectiva Autoridade Sanitária competente;

XII – cópia do modelo de bula aprovada pela autoridade sanitária competente do país de origem, acompanhada de tradução juramentada;

XIII – modelos de bula e embalagens primária e secundária, de acordo com a legislação vigente;

Os documentos dos itens XI, XII e XIII são exigidos em diversos países, e no caso de fornecedor estrangeiro a Anvisa vai avaliar o material utilizado no país de origem.

XIV – dados de farmacovigilância atualizados, de acordo com a legislação sanitária vigente, obtidos de estudos clínicos e da comercialização do produto, quando aplicável;

A fase de comercialização tem o produto na fase IV, por isso as informações obtidas no Serviço de Atendimento a Clientes (SAC), em conjunto com o relatório de farmacovigilância, são necessários.

XV – código de barras (GTIN), para toda(s) a(s) apresentação(ões) ou mecanismos de identificação e segurança que possibilitem o rastreamento do produto de acordo com a legislação sanitária vigente;

O GTIN é um termo que descreve os produtos gerenciados pelo GS1, que estrutura os dados de um produto. O código de barras é uma ferramenta de automação e permite o rastreio do produto na cadeia de distribuição.

XVI – cópia do compêndio nacional, internacional ou interno da empresa com a determinação das especificações do produto biológico terminado;

Aqui deve ser utilizado o texto das farmacopeias aceitas pela Anvisa, de acordo com a RDC 37, de 6 de julho de 2009, que dispõe sobre a admissibilidade de códigos estrangeiros., além do uso da Farmacopeia Brasileira e literatura científica de referência.

XVII – informações adicionais de acordo com a legislação vigente sobre o controle de EET, quando aplicável;

XVIII – relatório técnico;

XIX – relatório de experimentação terapêutica; e XX – relatório de farmacovigilância.

Os documentos exigidos dos itens I ao XX são documentos administrativos

Seção II Relatório Técnico do Produto Biológico Novo e Produto Biológico

Art. 31. No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico novo ou produto biológico, a empresa solicitante deverá apresentar relatório técnico contendo as seguintes informações:

I – nome e endereço do fabricante e do local de armazenamento do banco de células;

II – nome e endereço de todos os fabricantes do princípio ativo, do produto biológico a granel, do produto biológico em sua embalagem primária, do produto biológico terminado, do diluente e do adjuvante;

Esses dados solicitados nos itens I e II são mínimos em um processo de qualificação de fornecedor de matéria-prima, o que fica claro que se a empresa que vai pleitear o registro possui um Sistema de Gestão da Qualidade bem implantado esses documentos já estarão na empresa.

III – nome e endereço do emissor do certificado de liberação dos lotes do produto terminado;

IV – dados gerais sobre o produto:

Características, natureza, origem, forma de obtenção, processo de preparo.

a) forma farmacêutica e apresentação;

Se o produto é líquido, sólido, semissólido. Quantas unidades, peso etc.

b) composição completa da formulação, com todos os seus componentes especificados pelos nomes técnicos correspondentes e sinônimos de acordo com a Denominação Comum Brasileira – DCB, se houver, ou Denominação Comum Internacional – DCI ou, na sua ausência, a denominação Chemical Abstracts Service – CAS; indicando as unidades de medidas utilizadas;

A DCB ou DCI é a denominação do fármaco ou princípio ativo dada pelo órgão responsável pela vigilância sanitária. O CAS é o número de um composto químico, polímero único (é um identificador numérico único) que designa apenas uma substância no banco de dados da Chemical Abstracts Service.

c) funções que cada substância desempenha na fórmula;

Deve estar definido na fórmula o componente que é o princípio ativo, conservante, espessante etc. Isso será de acordo com a natureza da formulação e forma farmacêutica.

d) via(s) de administração;

Se o medicamento é um injetável, se é de uso oral, tópico etc.

e) instruções de uso, quando for o caso;
f) indicações, finalidade ou uso a que se destina;
g) contraindicações;
h) efeitos colaterais;
i) reações adversas;
j) restrições ou cuidados que devem ser considerados;
k) precauções e advertências;
l) interações medicamentosas e alimentares;
m) alteração nos testes laboratoriais;
n) sinais, sintomas e condutas, em caso de superdoses;
o) prazo de validade;
p) cuidados de conservação;
q) temperatura de conservação;
r) temperatura de transporte;
s) especificações do material da embalagem primária e secundária; e
t) códigos ou convenções utilizados pela empresa para identificação dos lotes de princípio ativo, produto biológico a granel, produto biológico em sua embalagem primária e produto biológico terminado;

As informações solicitadas dos itens “e” ao “t” são de grande importância para definir parâmetros de qualidade para a condução do processo de fabricação.

V – histórico do desenvolvimento do produto, apontando a finalidade de uso de cada lote produzido (estudo de estabilidade, estudos pré-clínicos e clínicos);

O histórico vai auxiliar no processo de avaliação de homogeneidade do produto de lotes diferentes, seu comportamento em cada estudo.

VI – informações sobre as etapas de fabricação:

a) protocolo resumido de produção na forma de fluxograma, com identificação dos controles em processo;
b) lista dos principais equipamentos utilizados na fabricação;
c) descrição detalhada de todas as etapas de fabricação do produto biológico, do diluente e do adjuvante;
d) identificação e justificativa para a seleção das etapas críticas do processo de fabricação;
e) descrição dos controles em processo e justificativa para determinação das especificações;
f) escala de produção em todas as etapas de fabricação, apontando os tamanhos mínimo e máximo do lote industrial a ser produzido para comercialização;
g) descrição e justificativas para mudanças efetuadas no processo de produção, durante o desenvolvimento do produto biológico terminado;

Os relatórios de fabricação devem ser o mais detalhados possível, não omitindo nenhuma etapa. O processo deve ter um fluxograma, com cada etapa e suas particularidades. Com relação aos equipamentos envolvidos, essa informação é comparada com o processo de validação de limpeza, de qualificação de equipamentos. O conjunto de informações aqui disponibilizadas deve ter correlação com outros documentos do dossiê.

h) relatório da validação dos procedimentos de remoção e/ou eliminação virais utilizados, quando aplicável;
i) relatório de validação das etapas críticas do processo de fabricação; e
j) validação e justificativa para os reprocessos;

A validação deverá ocorrer nas etapas críticas do processo. Isso deverá estar mapeado no relatório de produção, demonstrando que é uma etapa crítica a justificativa para tal classificação e, na sequência, a validação da operação. Caso a empresa assinale pontos que possibilitam realizar o retrocesso, isso deve estar tecnicamente justificado.

VII – informações sobre o controle de qualidade:

a) descrição de todos os testes de controle de qualidade realizados, desde o princípio ativo até o produto terminado;
b) descrição dos padrões de referência utilizados;
c) validação de metodologias analíticas de acordo com a legislação sanitária vigente; e
d) referência e justificativa para cada especificação determinada nos testes de controle de qualidade;

As informações sobre o controle de qualidade vão detalhar como o fabricante atesta a qualidade do produto.

VIII – descrição dos cuidados de armazenamento do princípio ativo, do produto biológico a granel, do produto biológico intermediário, do produto biológico em sua embalagem primária, do produto biológico terminado, do diluente e do adjuvante;

IX – descrição dos recipientes e formas de acondicionamento do princípio ativo, do produto biológico a granel, do produto biológico intermediário, do produto biológico em sua embalagem primária, do produto biológico terminado, do diluente e do adjuvante e condições a serem mantidas para garantir a qualidade dos produtos;

X – validação da cadeia de transporte:

Que deverá ser realizada de acordo com o guia da Anvisa, que dispõe sobre a Qualificação de Transporte de Produtos Biológicos, publicado em 2017.

a) qualificação de operação e desempenho das caixas a serem utilizadas para o transporte e validação dos procedimentos de transporte do princípio ativo, do produto biológico a granel, do produto biológico intermediário, do produto biológico em sua embalagem primária e do produto biológico terminado, do diluente e do adjuvante; e

O transporte de produtos biológicos é uma etapa muito crítica do processo, já que muitos produtos biológicos precisam ficar refrigerados, e qualquer incidente pode afetar a estabilidade dos mesmos, por isso aqui é importante um grande planejamento.

b) qualificação de operação e desempenho das caixas a serem utilizadas para o transporte do produto biológico terminado em território nacional;

XI – descrição das soluções, componentes e meios de cultura usados na fabricação do produto biológico;

XII – informações sobre os excipientes:

a) descrição das propriedades físico-químicas, microbiológicas e demais controles de qualidade;
b) especificações dos excipientes;

Se houver alguma incompatibilidade entre os excipientes e demais componentes da formulação.

c) descrição de possíveis interações químicas dos excipientes com o princípio
ativo;
d) estudo demonstrando a eficácia do conservante utilizado, para aqueles produtos que contenham algum conservante em sua formulação final;

Aqui deverá ser avaliado se o conservante escolhido preserva as características físico-químicas da formulação e se mantém a preservação do princípio ativo e excipientes na vigência do prazo de validade estabelecido no estudo de degradação.

XIII – protocolo e relatório dos estudos de estabilidade de acordo com a legislação sanitária vigente;

O estudo de estabilidade em produtos biológicos é muito importante, já que variações mínimas nas etapas do processo podem gerar grandes variações. Poderá ser útil ou necessário efetuar ensaios de estabilidade comparativos em tempo real e em condições reais de conservação com o produto e seu comparador para comparar a estabilidade dos dois produtos nas mesmas condições de estocagem. Em certos casos, pode ser possível e vantajoso realizar estudos de estabilidade lado a lado sobre amostras que foram combinadas, na medida do possível, em função da data de fabricação.

XIV – contaminantes e impurezas:

a) caracterização dos contaminantes e impurezas;

As impurezas relacionadas ao processo e ao produto deverão ser identificadas, quantificadas com tecnologia de ponta.

b) descrição dos processos envolvidos para diminuição/remoção das impurezas originadas pela decomposição do produto ou pelo processo de fabricação;
c) justificativas para as especificações de impurezas no produto acabado; e
d) avaliação da segurança para agentes adventícios dos materiais de partida de origem biológica; e

XV – descrição e especificações das embalagens primária e secundária.

Deve ser avaliado se as embalagens protegem e dão estabilidade ao produto biológico, e se não interagem com o mesmo.

§ 1º As quantidades de cada substância, necessárias para o atendimento do previsto na alínea b do inciso IV do caput deste artigo, devem ser expressas no sistema métrico decimal ou unidade padrão.

§ 2º Sempre que uma unidade internacional de atividade biológica tiver sido definida pela Organização Mundial da Saúde, esta deve ser utilizada.

§ 3º A empresa solicitante deve apresentar documentação comprobatória do registro do hemoderivado na Anvisa, quando este for parte da composição do produto biológico e, caso o hemoderivado não seja registrado no país, a empresa deverá apresentar documentação conforme disposto nas seções II e III deste capítulo.

Quando o hemoderivado for utilizado como matéria-prima, o mesmo deverá ter registro na Anvisa ou no órgão sanitário de seu país. Isso reduz o risco sanitário do produto final que ele vai compor.

§ 4º Deverá ser utilizado padrão de referência internacional, quando disponível.

§ 5º Todas as metodologias de análise adotadas pelo importador devem ser detalhadamente descritas;

§ 6º Na existência de mais de um local de fabricação do princípio ativo, do produto biológico intermediário, do produto biológico a granel, do produto biológico em sua embalagem primária, do diluente e do adjuvante, deve ser enviado um relatório comparativo do processo de fabricação e dos produtos fabricados entre os diversos locais, comprovando a manutenção das características do produto.

A empresa deverá mapear o processo e suas etapas em cada unidade, como cada uma poderá ocorrer em local distinto, não se pode perder a uniformidade do produto, pois isso garante a homogeneidade do lote.

§ 7º O relatório a que se refere o parágrafo anterior deve conter, além de outras informações, os seguintes documentos:

I - descrição e avaliação das diferenças no processo produtivo entre os locais alternativos de fabricação;

Os procedimentos e fluxo do processo são homogêneos. Se houver diferença, isso poderá impactar na qualidade do produto final? Tudo isso precisa ser avaliado, treinamento de pessoal, limpeza do ambiente e equipamentos e metodologia de fabricação.

II - estudo de comparabilidade que comprove a manutenção das características físico-químicas e biológicas e dos parâmetros de segurança e eficácia da molécula; e
III - estudo de estabilidade de acordo com a legislação sanitária vigente, para cada local alternativo de fabricação.

Seção III Documentação de Produção e Controle de Qualidade de Hemoderivados

Art. 32. Especificamente para os hemoderivados, além da documentação descrita nas Seções I e II deste Capítulo, no ato do protocolo de pedido de registro, a empresa solicitante deverá apresentar as seguintes informações:

I – declaração da origem do plasma, emitida pela autoridade sanitária competente do país de fabricação do hemoderivado;
II - declaração da origem das pastas utilizadas na produção do hemoderivado; III - declaração da origem do plasma utilizado para a produção das pastas,
emitida pela autoridade sanitária competente do país de fabricação das pastas;
IV – lista dos centros de coleta de plasma autorizados pela autoridade sanitária competente do país de fabricação do hemoderivado;

Esse tipo de exigência já deve ser atendida no momento de qualificação do fornecedor, afinal será publicado um registro sanitário em função disso. É melhor detalhar a qualificação nessa etapa do que alterar o registro posteriormente, ou ainda ter desvios da qualidade por falta de critério no processo de qualificação.

V – lista dos testes sorológicos realizados:

a) em cada unidade de plasma ou de plasmaférese;
b) em cada mini-pool de plasma, indicando a quantidade de unidades de plasma ou de plasmaférese que constitui o mini-pool; e
c) no lote de fracionamento (pool), indicando o volume médio do lote de fracionamento;
VI – controles sorológicos da bolsa de sangue ou plasma no banco de sangue, no pool de fracionamento e no produto terminado, sendo obrigatória a realização de testes para:
a) vírus da imunodeficiência humana – HIV 1 e HIV 2;
b) vírus da hepatite C – HCV;
c) vírus da hepatite B – HBV;
d) antígenos de hepatite B – HBsAg; e
e) sífilis;

VII – descrição dos testes para agentes infecciosos epidemiologicamente importantes no país de origem do plasma, relacionados com as doenças transmissíveis pelo sangue e seus derivados;

VIII – descrição dos testes da reação em cadeia da polimerase (teste de amplificação do ácido nucléico) – PCR (NAT), realizados em cada unidade de plasma ou unidade de plasmaférese, em cada mini-pool de plasma, e no lote de fracionamento;

Devido ao impacto sanitário do produto e o risco iminente de contaminação, os testes sorológicos aplicados devem ser de grande sensibilidade, podendo detectar a presença dos vírus elencados no item VI.

IX – validação dos métodos sorológicos e de PCR (NAT) utilizados;

A validação visa garantir que os testes empregados conduzem aos resultados esperados, não deve existir dúvida da eficácia do procedimento adotado.

X – relatório com a descrição dos procedimentos de remoção, redução ou eliminação e inativação virais utilizados e suas respectivas validações.

Seção IV Documentação de Produção e Controle de Qualidade de Vacinas

Art. 33. Especificamente para as vacinas, além da documentação descrita nas Seções I e II deste Capítulo, no ato do protocolo de pedido de registro, a empresa solicitante deverá apresentar os seguintes documentos:

I – relatório com dados sobre as matérias-primas utilizadas, contendo as seguintes informações:

a) descrição das cepas utilizadas, com informação sobre sua origem, identificação, processos de obtenção ou construção, processos de atenuação e certificados de análise, de acordo com o tipo de vacina;

O processo de atenuação é muito crítico para não provocar eventos adversos no uso da vacina e a forma de identificação da cepa também. Tudo isso deverá estar detalhadamente documentado.

b) descrição dos lotes-semente mestre e de trabalho do vírus e linhagem celular utilizada, incluindo identificação, origem, caracterização, estabilidade, determinação de agentes estranhos/adventícios, controles, métodos utilizados na sua elaboração e frequência de realização dos ensaios;
c) descrição do sistema de bancos de célula mestre e de trabalho, incluindo identificação, certificados analíticos, origem, caracterização, estabilidade, controles em processo, métodos utilizados na sua elaboração, frequência de realização dos ensaios e definição do número de passagens;
d) demonstração de que as características das células se mantêm inalteradas durante os passos empregados na produção;
e) descrição das características do doador original, tais como tecido ou órgão de origem, origem étnica e geográfica, idade, sexo e condição fisiológica geral, para o caso de linhagens de células humanas;
f) descrição das condições do doador original e das características gerais, tais como espécie, linhagem, tecido ou órgão de origem, origem geográfica, idade e sexo, resultados de testes para agentes patogênicos e condição fisiológica para linhagens de células animais;
g) descrição do organismo do qual provém o substrato celular e das características gerais, tais como espécie, linhagem, genótipo, fenótipo, patogenicidade, produção de toxinas, resistência a antibióticos e informações de biossegurança para linhagens de microrganismos;
h) descrição da origem, identificação e apresentação de certificados de qualidade para os ovos embrionados;
i) determinação da idade celular máxima in vitro;
j) descrição do processo de fabricação e do controle de qualidade da proteína carreadora;
k) descrição do processo de conjugação e/ou modificação; e
l) descrição do processo de inativação ou detoxificação.

Seção V Documentação de Produção e Controle de Qualidade de Produtos Biotecnológicos

Art. 34. Especificamente para os produtos biotecnológicos, além da documentação descrita nas Seções I e II deste Capítulo, no ato do protocolo de pedido de registro, a empresa solicitante deverá apresentar as seguintes informações:

I – descrição dos bancos de células mestre e de trabalho utilizados na fabricação do produto biotecnológico, sendo obrigatória a apresentação de:

a) sequência do gene clonado;
b) descrição dos métodos de seleção de clones e controle de expressão;
c) descrição do método de inserção do vetor na célula;
d) documentação relacionada à estabilidade genética do vetor na célula hospedeira;
e) descrição da cepa/linhagem da célula hospedeira;
f) determinação da idade celular máxima in vitro;
g) descrição do vetor de expressão usado para o desenvolvimento do banco de células mestre;
h) descrição do sistema de banco de células, identificando o número do lote do banco de célula mestre e de trabalho utilizado para a produção dos lotes clínicos e industriais;
i) descrição das atividades de controle de qualidade e estabilidade durante a produção e estocagem dos bancos de células mestre e de trabalho; e
j) relação e frequência de realização dos testes utilizados para a avaliação da estabilidade dos bancos de células mestre e de trabalho;

Nesse caso, todo o processo biotecnológico de obtenção da célula deverá estar descrito. É importante o entendimento dos passos no fluxo de produção, e ainda a identificação das etapas críticas e as variáveis possíveis.

II – caracterização da substância ativa, sendo obrigatória a apresentação de:

a) estrutura primária, indicando os sítios de modificações pós-traducionais;
b) estruturas secundária, terciária e quaternária;
c) massa molecular relativa;
d) comparação entre a molécula produzida e a molécula original;
e) caracterização das formas resultantes de modificações pós-traducionais;
f) descrição e justificativa para modificações realizadas na molécula pós- cultivo, quando aplicável;
g) determinação da atividade biológica;
h) determinação do grau de pureza;
i) dados sobre agregados; e
j) determinação das propriedades físico-químicas e imunoquímicas;

III - caracterização da substância ativa no produto biológico terminado, sendo obrigatória a apresentação de:

a) estruturas secundária, terciária e quaternária;
b) determinação da atividade biológica;
c) determinação do grau de pureza;
d) dados sobre agregados; e
e) determinação das propriedades físico-químicas e imunoquímicas.

Seção VI Relatório de Experimentação Terapêutica

Art. 35. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto biológico novo, a empresa solicitante deverá apresentar, além do disposto na documentação descrita nas Seções I e II deste Capítulo, o relatório completo de todos os estudos não-clínicos, como também os protocolos e relatórios completos dos estudos clínicos, fases I, II e III.

Aqui não há diferença se formos comparar com o registro de um medicamento sintético inovador. Os ensaios clínicos deverão obedecer os critérios de segurança e éticos, e comprovar a segurança e eficácia do produto.

Art. 36. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto biológico a empresa solicitante deverá apresentar, além do disposto na documentação descrita nas Seções I e II deste Capítulo, os relatórios completos de todos os estudos não- clínicos e clínicos, conforme disposto nesta Resolução.

CAPÍTULO IV

DO REGISTRO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS PELA VIA DE DESENVOLVIMENTO INDIVIDUAL

Art 37. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto biológico pela via de desenvolvimento individual, a empresa solicitante deverá apresentar a documentação descrita nas Seções I, II, e VI do Capítulo III desta Resolução.

O registro de produto biológico pela via de desenvolvimento individual ocorre sempre que não houver um possível comparador. Nesse caso a empresa solicitante deverá conduzir o processo de forma inovadora, desenvolvendo e padronizando testes e metodologias de forma a comprovar a segurança e eficácia do candidato ao registro.

Parágrafo único. A documentação solicitada no caput deste artigo deverá ser complementada com a documentação descrita na Seção III, IV ou V, de acordo com o produto que se pretende registrar.

Art. 38. Os dados de produção e controle de qualidade deverão atender aos padrões de qualidade já estabelecidos para o produto que se pretende registrar.

Aqui, normalmente, vai se trabalhar com metodologias validadas, devido à dificuldade de encontrar métodos nos compêndios disponíveis.

Art. 39. A extensão dos estudos não-clínicos poderá ser reduzida, considerando fatores como complexidade da molécula, grau de caracterização da estrutura, extensão da caracterização do grau de impureza do produto, mecanismo de ação do produto, potencial de toxicidade e índice terapêutico.

Muitos produtos biotecnológicos possuem moléculas de elevado peso e com estruturas complexas, o que dificulta o processo de caracterização.

Art. 40. Os estudos clínicos de fases I e II, quando necessários, não serão obrigatoriamente comparativos.

Art. 41. Os estudos clínicos de fase III serão sempre necessários.

Parágrafo único. Os estudos clínicos de fase III deverão ser comparativos (não- inferioridade, equivalência clínica ou superioridade) em relação ao produto biológico novo, com exceção dos hemoderivados, vacinas e produtos biológicos com indicação oncológica.

Art. 42. Quando disponíveis, os resultados de estudos clínicos de fase IV deverão ser apresentados.

Os estudos de fase IV são aqueles com o produto sendo comercializado no mercado. É a fase de farmacovigilância.

CAPÍTULO V

DO REGISTRO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS PELA VIA DE DESENVOLVIMENTO POR COMPARABILIDADE

Seção I Documentação para o Registro de Produtos Biológicos

Art. 43. No ato do protocolo de pedido de registro de um produto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade, além da documentação descrita nas Seções I e II do Capítulo III desta Resolução, a empresa solicitante deverá apresentar os seguintes documentos:

I – relatório com dados sobre o produto biológico, sendo obrigatórias as seguintes informações:

a) descrição das técnicas analíticas utilizadas para detectar diferenças potenciais entre o produto biológico e o produto biológico comparador; e
b) dados da caracterização biológica e físico-química relacionados aos atributos de qualidade do produto biológico;

Devido à natureza heterogênea dos produtos biológicos, às limitações de algumas técnicas analíticas e à natureza geralmente imprevisível das consequências clínicas das pequenas diferenças nas propriedades estruturais/físico-químicas dos mesmos, a avaliação de comparabilidade terá que ser realizada independentemente para cada produto.

II – declaração indicando o nome do produto biológico comparador;
III – declaração com comprovação de que o mesmo produto biológico comparador foi utilizado ao longo dos estudos de desenvolvimento do produto biológico;
IV – informações sobre o sistema de expressão utilizado para a fabricação do produto biológico e produto biológico comparador;
V - comparação das moléculas do produto biológico e produto biológico comparador;
VI – relatórios dos resultados das análises comparativas entre os princípios ativos sempre que necessário;
VII – relatório contendo descrição detalhada das etapas do exercício de comparabilidade, com indicação da capacidade de detectar diferenças nos atributos de qualidade entre o produto biológico e o produto biológico comparador;
VIII – relatórios dos estudos de estabilidade comparativos, gerados em condições aceleradas e de estresse, de acordo com a legislação vigente;
IX – relatório contendo descrição das diferenças observadas no perfil de pureza e impureza entre o produto biológico e o produto biológico comparador;
X – avaliação dos contaminantes e impurezas identificados no produto biológico, com discussão do potencial impacto na qualidade, segurança e eficácia;
XI – caracterização analítica do produto biológico e do produto biológico comparador;

A caracterização completa, tanto do produto biológico como do seu comparador, deverá ser realizada com técnicas bioquímicas, biofísicas e analíticas biológicas modernas e apropriadas. Para o(s) princípio(s) ativo(s) devem ser proporcionados detalhes sobre a estrutura de ordem primária e maior, as modificações pós-traducionais (incluindo, mas não se limitando às glicoformas), a atividade biológica, a pureza, as impurezas, as substâncias (variantes) relacionadas com produto (ativo) e as propriedades imunoquímicas, quando pertinente.

XII – resultados dos ensaios biológicos comparativos necessários para a determinação do grau de comparabilidade; e
XIII - relatório conclusivo com demonstração da comparabilidade, contendo informações suficientes para predizer se as diferenças detectadas nos atributos de qualidade resultam em impactos adversos na segurança e eficácia do produto biológico.

§ 1º Caso seja necessário isolar a substância ativa do produto biológico comparador utilizado no exercício de comparabilidade, a empresa solicitante do registro deve apresentar estudos que demonstrem que o princípio ativo não foi alterado pelo processo de isolamento.

§ 2º Um produto biológico não pode ser considerado comparável quando os procedimentos analíticos utilizados não forem suficientes para apontar diferenças relevantes, que possam impactar a segurança e eficácia do produto e/ou a relação entre os atributos de qualidade específicos, segurança e eficácia não estiver estabelecida.

§ 3º Todos os estudos do programa de desenvolvimento do produto biológico devem ser de natureza comparativa.
Independente de qual produto biológico seja estudado, ou esteja sobre registro, o que será exigido para o registro são informações que devem comprovar a eficácia e a segurança, respeitando a particularidade de cada um deles.

Seção II Informação Não-clínica e Clínica

Art. 44. No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico, a empresa solicitante deverá apresentar os relatórios completos dos estudos não- clínicos.

Parágrafo único. Os estudos devem ser comparativos e desenhados para detectar diferenças significativas entre o produto biológico e o produto biológico comparador.

Art. 45. No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico, a empresa solicitante deverá apresentar os relatórios dos seguintes estudos não-clínicos in-vivo:

I – estudos de farmacodinâmica relevantes para as indicações terapêuticas pretendidas; e

O objetivo é avaliar o mecanismo de ação do medicamento biológico em questão, como ele desencadeia a resposta no paciente e como apresenta eficácia para tratar a patologia em questão.

II – estudos de toxicidade cumulativa (dose-repetida), incluindo a caracterização dos parâmetros da cinética de toxicidade, conduzidos em espécie(s) relevante(s).

O estudo toxicológico vai avaliar seu uso, DL50- dose letal em 50%, embriotoxicidade etc.

Art. 46. No ato do protocolo do pedido de registro de um produto biológico, a empresa solicitante deverá apresentar os protocolos e relatórios dos seguintes estudos clínicos:

I – estudos de farmacocinética;
II – estudos de farmacodinâmica; e

Aqui serão avaliados os parâmetros do medicamento nos itens do ADMET – absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade.

III – estudo(s) pivotal(is) de segurança e eficácia clínica.

Estudo pivotal é um estudo de fase III que já apresenta dados para aprovação do medicamento, geralmente é bem controlado, randomizado, duplo cego e de tamanho adequado.

§ 1º Os estudos de farmacodinâmica podem ser combinados com estudos de farmacocinética, desde que caracterizada a relação farmacocinética e farmacodinâmica.

§ 2º Os estudos clínicos comparativos são necessários para demonstrar a comparabilidade dos perfis de eficácia e segurança entre o produto biológico e o produto biológico comparador.

§ 3º O desenho e as margens de comparabilidade dos estudos de segurança e eficácia previstos no inciso III deste artigo devem ser especificados e respaldados estatística e clinicamente.

§ 4º Quando disponíveis, os resultados de estudos fase IV deverão ser apresentados.

CAPÍTULO VI

DAS DISPOSIÇÕES FINAIS E TRANSITÓRIAS

Art. 47. No momento do registro do produto biológico novo e produto biológico, será divulgada informação na página eletrônica da ANVISA com as bases técnicas para a aprovação do produto.

Parágrafo único. Em se tratando de produtos biológicos, será incluída informação sobre a via de desenvolvimento utilizada (individual ou por comparabilidade).

Na publicação ficará especificado se o registro em questão foi obtido por desenvolvimento individual ou por comparabilidade.

Art. 48. Fica revogado o item 2 do Capítulo III do Anexo da Resolução de Diretora Colegiada - RDC n° 315, de 26 de outubro de 2005.

Foi revogado o item que diferenciava e nomeava o produto biológico novo, com as seguintes denominações Registro de Medicamento Biológico Novo e Registro de Medicamento Biológico com a relação de documentos para o registro sanitário.

Art. 49. A empresa solicitante de registro de produto biológico poderá contatar a Coordenação de Produtos Biológicos – CPBIH para discutir aspectos relacionados ao desenvolvimento do produto, antes da submissão da documentação de registro, devendo utilizar os mecanismos disponíveis na Agência.

O fabricante poderá agendar parlatórios com a CPBIH de forma a racionalizar e otimizar o processo de condução dos estudos e de elaboração do dossiê de registro.

Art. 50. Serão realizados pela Anvisa, de ofício ou a pedido da empresa, painéis técnicos, mediante autorização da Diretoria Colegiada, com vistas a dirimir dúvidas decorrentes da análise dos pedidos de registro de produto biológico novo ou produto biológico, conforme procedimento específico divulgado no sítio eletrônico da ANVISA.

A Anvisa se coloca aberta a discutir os processos de fabricação e modelo de dossiê com o agente regulado, como forma de compartilhar informações e obter conhecimento dos diferentes meios de produzir medicamentos biológicos. Em casos como esse o ganho regulatório é mútuo.

Art. 51. O descumprimento das disposições contidas nesta Resolução constitui infração sanitária, nos termos da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuízo das responsabilidades civil, administrativa e penal cabíveis.

O artigo 51 deixa claro que descumprir a RDC 55/10 configura infração sanitária, e o agente regulado responderá em todas as esferas por descumprir a norma.

Art. 52. Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.

DIRCEU RAPOSO DE MELLO

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