13 condutas farmacêuticas em Oncologia Óssea

13 condutas farmacêuticas em Oncologia Óssea

Quando um paciente é portador de doença reumática não se pode deixar de destacar, entre os diagnósticos diferenciais, os tumores primários, secundários e os sarcomas dos tecidos moles. Do mesmo modo que as doenças reumatológicas, os tumores que acometem os tecidos musculoesqueléticos têm uma predileção por indivíduos nas faixas etárias mais avançadas. Seu conhecimento, por parte dos farmacêuticos, é importante para o correto acompanhamento e tratamento.

“Os tumores ósseos e sarcomas de partes moles são considerados cânceres raros, que representam menos de 1% dos casos diagnosticados no mundo. São também tumores com maior prevalência em indivíduos mais jovens. No Brasil não há dados epidemiológicos sobre tumores ósseos e sarcomas de partes moles”, explica o farmacêutico e professor do ICTQ – Instituto de Pesquisa e Pós-Graduação para o Mercado Farmacêutico, dr. Claudinei Santana.

Segundo ele, as causas para o surgimento de tumores ósseos e sarcomas de partes moles não estão completamente estabelecidas, no entanto, evidências demonstraram que pacientes que receberam radioterapia para outros tratamentos, os desenvolveram nas áreas adjacentes ao campo de radiação. Sarcomas também foram associados a infecções virais (HIV, HHV-8). A exposição a agentes químicos também é apresentada, na literatura, como fator de risco.

“Alterações genéticas e moleculares importantes estão presentes em tumores ósseos e sarcomas de partes moles, muitas delas de origem esporádica. No entanto, a Sindrome de L-Fraumeni, uma mutação hereditária, está associada a casos de ambas as doenças. Um ponto interessante é que não existe evidência científica associando quedas e fraturas a ocorrência dessas alterações”, revela o professor.

De acordo com a farmacêutica, coordenadora da Residência Multiprofissional em Cancerologia do Hospital Erasto Gaertner, em Curitiba (Paraná), dra. Jeanine Marie Nardin, os tumores ósseos são considerados raros, já que correspondem a cerca de 1% de todos os casos de câncer diagnosticados. Em adultos, mais de 40% dos tumores ósseos são condrossarcomas, seguidos por osteossarcomas (28%), cordomas (10%), tumores de Ewing (8%), histiocitoma fibroso maligno e fibrossarcoma (4%). O restante dos casos são tipos raros de tumores ósseos.

Criança e adolescentes

Já em crianças e adolescentes, até 20 anos, o osteossarcoma (56%) e o tumor de Ewing (34%) são muito mais comuns do que o condrossarcoma (6%). Dados do Instituto Nacional do Câncer (Inca) indicam que o osteossarcoma é a neoplasia óssea mais prevalente na população infanto-juvenil, correspondendo de 3% a 5% de todas as neoplasias nesta faixa etária.

Apresenta um pico de incidência entre 10 e 19 anos de vida, sendo mais frequente no sexo masculino e acometendo, principalmente, ossos longos em região de metáfise, tendo como principais sítios de apresentação fêmur, tíbia e região proximal de úmero.

A maioria dos casos de osteossarcoma apresenta-se como doença localizada ao diagnóstico, sendo que, quando há doença metastática, os principais sítios são para o pulmão seguido dos ossos.

“Nos tumores ósseos, a mais frequente neoplasia primária maligna do osso é na infância. Pode ser resultante da degeneração sarcomatosa de lesões benignas preexistentes, em locais previamente irradiados, ou como uma segunda neoplasia decorrente de predisposição genética. Existe maior prevalência no sexo masculino em relação ao feminino”, reitera o farmacêutico oncológico, especialista pela Sociedade Brasileira de Farmacêuticos em Oncologia (Sobrafo), Rodrigo Vasconcelos de Sales.

De acordo com Sales, com relação aos sarcomas de partes moles, são tumores raros no Brasil, estimados aproximadamente cerca de 6.500 casos novos por ano, podendo ocorrer em qualquer faixa etária, mais comumente nas quinta e sexta décadas de vida, incidindo de maneira semelhante em ambos os sexos.

Bases biológicas

Jeanine fala que o osteossarcoma corresponde a um tumor agressivo, de crescimento rápido e que se origina na metáfise dos ossos longos das extremidades, em particular o fêmur distal, tíbia e úmero proximais, durante os períodos de rápido crescimento. Caracteriza-se pela existência de células malignas do estroma com formação osteoide neoplásico, podendo também estar presente no tecido cartilaginoso ou fibroso.

Já os sarcomas de tecidos moles constituem um grupo altamente heterogêneo de tumores quanto à distribuição anatômica, subtipo histológico e comportamento clínico. São observados em todo o corpo, com predominância pelos membros superiores e inferiores e abdome.

“A grande maioria dos sarcomas de tecidos moles ocorre como tumores esporádicos em pacientes sem qualquer fator de risco genético ou ambiental identificado. Porém, certas síndromes genéticas estão associadas a um risco aumentado de desenvolvimento de sarcomas, incluindo neurofibrose tipo 1, retinoblastoma hereditário e síndrome de Li-Fraumeni. Além disso, a irradiação é capaz de induzir sarcomas ósseos e de tecidos moles, sendo que a frequência aumenta com a dose da radiação e com o período de observação pós-radiação. De modo semelhante, agentes quimioterápicos também se associam a riscos de indução de sarcomas”, revela a farmacêutica.

Segundo Santana, sarcomas de partes moles surgem a partir de cinco linhagens principais de origem mesenquimatosa, a saber, condroblásticas, osteoblásticas, lipoblásticas, mioblásticas e fibroblásticas. Diante desse contexto, eles surgem em qualquer região do organismo, com a distribuição de 60% dos casos nas extremidades inferiores, 30% no tronco, 10% cabeça e pescoço.

O câncer ósseo é uma doença relativamente rara em que as células cancerígenas crescem no tecido ósseo. A neoplasia pode se formar no osso ou se expandir para o osso de outro lugar do corpo. Quando o câncer começa no tecido ósseo, é chamado de câncer ósseo primário. Quando as células cancerígenas são direcionadas para o osso a partir de outro local, é chamado de câncer ósseo secundário ou metastático. Sales detalha os tipos de neoplasias ósseas:

  • Osteossarcoma é um tumor cancerígeno do osso, geralmente nos braços, pernas ou pélvis. É o câncer primário mais comum;
  • Condrossarcoma é o câncer da cartilagem. É o segundo tipo mais comum de câncer primário;
  • Sarcoma de Ewing são tumores que, geralmente, se desenvolvem na cavidade dos ossos dos braços e pernas;
  • Fibrossarcoma e histiocitoma fibroso maligno são cânceres que se desenvolvem nos tecidos moles, por exemplo, tendões, ligamentos, gordura, músculos e se deslocam para os ossos das pernas, braços e mandíbula;
  • Tumor de células gigantes trata-se do tumor ósseo primário, que é maligno em apenas 10% dos casos. Muitas vezes aparece nos ossos das pernas ou braços, e
  • Cordoma, tumor ósseo primário que geralmente aparece no crânio ou na coluna.

“O sarcoma dos tecidos moles é uma doença na qual as células cancerosas são encontradas no tecido mole do corpo. O tecido mole inclui músculos, tendões, tecido conjuntivo, gordura, vasos sanguíneos, nervos e tecidos sinoviais – das articulações. Existem muitos tipos de sarcoma de tecido branco, por exemplo, sarcoma dos tecidos moles alveolares, angiossarcoma, dermatofibrossarcoma protuberante, tumor desmoide, fibrossarcoma, leiomiossarcoma, lipossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfoma (linfossarcoma), tumor maligno da bainha dos nervos periféricos, rabdomiossarcoma e sarcoma sinovial”, descreve Sales.

Avaliações clínica e laboratorial

Segundo Jeanine, a apresentação clínica dos tumores ósseos caracteriza-se por dor e inchaço no local acometido pelo tumor, podendo apresentar piora em período noturno. Durante a anamnese o médico pode notar aumento do volume local, calor na região, dor e limitação de movimentação da articulação comprometida. Comumente o paciente tende a associar a dor a um trauma recente. 

“Com o crescimento do tumor, sintomas secundários costumam aparecer, resultado da infiltração de estruturas adjacentes ou compressão. O exame físico inicial consiste em avaliar a lesão primária, tamanho, local de origem, comprometimento ou alteração da cor da pele, estado funcional dos vasos sanguíneos e dos nervos, presença de edema etc.”, diz a farmacêutica.

Para diagnóstico, devem ser realizados exames de imagem antes da biópsia, para que não ocorram alterações anatômicas e tumorais provocadas pelo hematoma cirúrgico. A radiografia simples auxilia na avaliação de lesão primária ou metastática, benigna ou maligna, permeativa ou linear, destrutiva ou não, e reação periosteal.

A cintilografia óssea auxilia na verificação de lesões poliostóticas (mieloma múltiplo hipercapta em 20% das lesões e metástase em 98%). Já a tomografia computadorizada é utilizada na avaliação dos limites ósseos e calcificações intra-tumorais. A ressonância magnética acaba norteando planejamentos cirúrgicos e a Tomografia Computadorizada por Emissão de Pósitrons é um método que auxilia no diagnóstico de lesões ósseas metastáticas.

Ainda de acordo com a farmacêutica, o exame radiográfico do tórax e/ou tomografia é essencial, pois o sítio de maior frequência das lesões metastáticas nos sarcomas é o pulmão - utilizado na realização do estadiamento após laudo histopatológico.

Os exames laboratoriais complementares mais importantes são Imunoglobulinas (picomonoclonal no plasmocitoma); Cálcio (tumor tireóide); Fósforo (tumor tireóide); Paratormônio (tumor marrom do hiperparatireodisco); CEA (carcinomas); Fosfatase alcalina (aumentada no osteossarcoma, doença de Paget); Hemograma (pode estar alterado no sarcoma de Ewing).

“Além disso, realiza-se biópsia de amostra dos tecidos lesionados. O estudo prévio do tipo de câncer por meio da biópsia tem permitido um diagnóstico mais preciso e menores complicações após cirurgias oncológicas”, garante Jeanine.

Atuação do farmacêutico

Considerando o tratamento que é proposto ao paciente com osteossarcoma, o farmacêutico pode atuar desde o momento do diagnóstico, a partir de condutas como:

  1. Conciliação medicamentosa: esta deve ser realizada desde o primeiro internamento do paciente, e visa conhecer e adequar na prescrição os medicamentos de uso contínuo do paciente conforme necessário, bem como, identificar alergias medicamentosas;
  2. Avaliação do protocolo antineoplásico: verificação da disponibilidade dos medicamentos inclusos no protocolo pela instituição; acompanhamento da prescrição do protocolo antineoplásico (conferência de dose de acordo com superfícies corpórea do paciente; diluente; tempo de infusão; via de administração; concentração mínima e máxima para diluição do fármaco; incompatibilidades; ordem de infusão e condutas em caso de extravasamento);
  3. Interface entre equipe médica e central de manipulação;
  4. Orientação à equipe multiprofissional referente ao protocolo antineoplásico;
  5. Conferência da prescrição antineoplásica de acordo com o protocolo;
  6. Manipulação dos antineoplásicos;
  7. Monitoramento laboratorial (sugestão de solicitação de exames laboratoriais, bem como sugestão de horários de coleta – especialmente no que se refere à dosagem sérica de metotrexato);
  8. Orientação e prescrição partilhada referente ao protocolo antineoplásico ao paciente e acompanhantes;
  9. Sugestão de prescrição de adjuvantes (antieméticos, analgésicos e terapia suplementar, como por exemplo a obrigatoriedade de prescrição de folinato de cálcio).
  10. Orientação de alta farmacêutica;
  11. Dispensação de quimioterapia antineoplásica via oral (para pacientes com osteossarcoma metastático, dispensação da quimioterapia metronômica);
  12. Elaboração de calendários posológicos para auxílio na adesão ao tratamento proposto; e
  13. - Análise de interações medicamentosas e avaliação de ajustes de doses, se necessário.

Estadiamento

Sales ressalta que o farmacêutico tem um papel essencial para o sucesso do tratamento do paciente com câncer. “É importante frisar as atividades de monitoramento de exames laboratoriais, garantindo o uso correto dos medicamentos, identificando possíveis interações com alimentos e medicamentosas, orientando o paciente e seus familiares sobre os efeitos adversos associados à quimioterapia e à radioterapia e, ainda, fornecer as informações necessárias sobre a forma correta de administrar os medicamentos, os cuidados na hora de armazenar, entre outros”, informa. 

Segundo Sales, o estadiamento descreve aspectos do câncer, como localização, se disseminou e se está afetando as funções de outros órgãos do corpo. Conhecer o estágio do tumor ajuda na definição do tipo de tratamento e no prognóstico do paciente, por meio da análise histológica e de extensão tumoral, onde geralmente é usado o sistema TMN.

O sistema de estadiamento TMN, da American Joint Committee on  Cancer (AJCC), utiliza quatro critérios de avaliação – o próprio tumor, linfonodos regionais ao redor, presença de metástases e o grau do tumor, não é amplamente utilizado para osteossarcoma infantil, e os pacientes não são estratificados de acordo com os grupos de estadiamento prognóstico.

Para o tratamento, o osteossarcoma é estadiado de acordo com as seguintes categorias, Localizado, que se refere a pacientes sem doença metastática clinicamente detectável, e Metastático, que diz respeito a pacientes nos quais é possível detectar qualquer local de metástase no momento da apresentação inicial.

Localizado e metastático

“Os tumores localizados são limitados ao osso de origem. Pacientes com lesões segmentares confinadas ao osso que incluem o tumor primário são considerados como tendo doença localizada se lesões segmentares puderem ser incluídas na ressecção cirúrgica planejada.

Aproximadamente metade dos tumores se originam no fêmur e, desses, 80% ocorrem no fêmur distal. Outros locais primários importantes, em ordem decrescente de frequência, são a tíbia proximal, o úmero proximal, a pelve, a mandíbula, a fíbula e as costelas”, explica Jeanine.

Sobre osteossarcoma metastático, a farmacêutica fala que no momento do diagnóstico, são encontradas evidências radiológicas de depósitos tumorais metastáticos nos pulmões, outros ossos ou outros locais distantes em cerca de 20% dos pacientes no momento do diagnóstico, com 85% a 90% da doença metastática presente nos pulmões.

O segundo local mais comum de metástase é outro osso. As metástases em outros ossos podem ser solitárias ou múltiplas. A síndrome do osteossarcoma multifocal refere-se a uma apresentação de múltiplos focos de osteossarcoma sem um tumor primário óbvio, geralmente com envolvimento metafisário simétrico.

Para pacientes com osteossarcoma confirmado, além de radiografias simples do sítio primário de um único plano de todo o osso afetado para avaliar metástases, os seguintes estudos de estadiamento devem ser realizados antes do tratamento: Ressonância magnética (RM) do local primário para incluir todo o osso; Tomografia computadorizada (TC) se a RM não estiver disponível; Exame ósseo. Radiografia de tórax póstero-anterior e lateral, e TC do tórax. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com fluoreto F 18-fludeoxiglucose é uma modalidade de estadiamento opcional.

“É importante ressaltar que pacientes com doença localizada apresentam prognóstico melhor quando comparadas com aqueles com doença metastática. Além disso, o local das metástases também interfere no prognóstico dos pacientes. Acredita-se que pacientes com menos nódulos pulmonares e com metástases pulmonares unilaterais apresentem prognóstico mais favorável”, evidencia Jeanine.

Critérios de resposta ao tratamento

Com base nos dados de prognóstico, os critérios relacionados à resposta do tratamento incluem:

- Idade – Quando o osteossarcoma é diagnosticado em idades abaixo dos 10 anos, apresenta um prognóstico pior, assim como naqueles pacientes após os 40 anos. Provavelmente este fator esteja relacionado à incapacidade de tolerar a quimioterapia em altas doses e, também, ao fato de a biologia tumoral ser mais agressiva nessa idade.

- Estadiamento - A presença de metástases no diagnóstico apresenta importante significância clínica, visto que somente 20% a 30% desses pacientes terão sobrevida livre de doença, mesmo com quimioterapia agressiva e ressecção de metástases macroscópicas pulmonares.

- Resposta tumoral primária - Osteossarcomas localizados têm prognóstico melhor com quimioterapia pré-operatória na sobrevida livre de doença, por diminuir a possibilidade de micrometástases.

- Resistência a drogas - A presença de células tumorais com genes de glicoproteína-P indica resistência a múltiplas drogas utilizadas na quimioterapia, levando a um pior prognóstico de sobrevida.

- Necrose tumoral - Este é, até o momento, o fator prognóstico mais importante de sobrevida livre de doença no osteossarcoma, sendo de 60% a 70% para a chamada boa resposta à quimioterapia pré-operatória com necrose tumoral acima de 90%, e somente 30% para as respostas inferiores a 90%.

Protocolos de tratamento

“O tratamento bem-sucedido desse tipo de tumor consiste, geralmente, na combinação de quimioterapia sistêmica e ressecção completa da doença clinicamente detectável.  Além disso, o tratamento do osteossarcoma também depende do seu grau histológico, onde para osteossarcoma de alto grau, são necessárias cirurgia e quimioterapia sistêmica; osteossarcoma de baixo grau pode ser tratado com sucesso com ampla ressecção cirúrgica, independentemente do local de origem. Para osteossarcoma de grau intermediário, uma opção é prosseguir com uma ampla ressecção”, aponta Jeanine.

Os osteossarcomas são relativamente radiorresistentes, não sendo normalmente utilizada como modalidade primária de tratamento. Seu uso abrange, principalmente, pacientes que não aceitam cirurgia definitiva, casos que não representam uma boa opção cirúrgica, pacientes com margens de ressecção positivas, tumores com péssima resposta histológica primária, pacientes com lesões primárias em locais com altas taxas de recidiva após cirurgia e como auxílio no controle da dor em situações específicas

De acordo com a farmacêutica, na década de 1970, antes do uso da quimioterapia adjuvante, menos que 20% dos pacientes com osteossarcomas tratados apenas com cirurgia tiveram sobrevida maior que cinco anos. Com a introdução da quimioterapia adjuvante, as taxas de sobrevida em cinco anos alcançaram de 40% a 60%. Os agentes efetivos incluem metotrexato em altas doses, doxorrubicina, bleomicina, ciclofosfamida, dactinomicina, vincristina, cisplatina, ifosfamida e etoposídeo

“Atualmente, cerca de 65% dos pacientes com osteossarcoma tratados com quimioterapia adjuvante apresentam sobrevida prolongada. Porém, a maior parte dos centros administra quimioterapia no contexto neoadjuvante, que apresenta algumas vantagens: administração precoce de tratamento para as micrometástases, aumento nas taxas de preservação do membro e avaliação da resposta do tumor”, complementa Jeanine.

De modo geral, o protocolo comumente empregado na instituição para o tratamento de osteossarcoma corresponde ao protocolo do Grupo Brasileiro de Tratamento do Osteossarcoma (GBTO), o qual tem como base o emprego de altas doses de metotrexato, intercalado com o uso de cisplatina, doxorrubicina, além do uso da quimioterapia metronômica (ciclofosfamida e metotrexato via oral) em caso de doença metastática, associado a procedimentos cirúrgicos.

“O tratamento ideal do sarcoma requer uma abordagem multidisciplinar com cirurgiões, clínicos, patologistas e radiologistas. A ressecção cirúrgica continua a ser o objetivo do tratamento do sarcoma de lesões potencialmente ressecáveis. No entanto, radioterapia ou a quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante tem demonstrado eficácia especial para o controle local e de metástases à distância de sarcomas de partes moles e tumores ósseos primários de alto risco”, finaliza Santana.

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